FLOT方案新辅助化疗联合腹腔镜D2根治术在局部进展期胃癌中的应用及预后价值分析

许雪飞

苏州市相城人民医院普外科，苏州 215131

胃癌是一种兼具高发病率和预后不良的恶性肿瘤，全球超过1/3的胃癌病例在中国，超过一半的病例为局部进展期胃癌[1]。最近研究[2]显示，与单纯手术相比，联合新辅助化疗可提高胃癌疗效，改善生存。本研究回顾性分析苏州市相城人民医院86例局部进展期胃癌患者病例资料，探讨多西紫杉醇、奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)联合用药(FLOT)的新辅助化疗方案+腹腔镜下D2根治术对局部进展期胃癌的临床治疗价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2015年1月至2017年12月苏州市相城人民医院普外科收治的86例局部进展期胃癌患者的病例资料，根据治疗方案分为FLOT方案新辅助化疗+腹腔镜D2手术组(联合治疗组，n=43)和单纯腹腔镜D2手术组(单纯手术组，n=43)。本研究经苏州市相城人民医院伦理委员会批准(2017伦研批第001)，所有患者均知情并签署知情同意书。

纳入标准：(1)符合AJCC分期(第8版)局部进展期胃癌的诊断标准[3]；(2)有可根治切除机会；(3)体质状况评分为0～1分；(4)具有影像学可评价病灶；(5)无化疗相关禁忌。排除标准：(1)伴远处转移的胃癌；(2)合并严重感染性病灶；(3)体质状况评分≥2分；(4)伴有严重的心脏、肝脏、肾脏等重要脏器功能不全。

1.2 FLOT新辅助化疗方案 第1天24 h内输注多西紫杉醇50 mg/m2、奥沙利铂85 mg/m2、亚叶酸钙200 mg/m2和5-氟尿嘧啶2 600 mg/m2；每14 d为1个周期，腹腔镜D2手术前行4个周期新辅助化疗；如出现NCICTC 4.0标准[4]中的Ⅱ度不良反应，下一周期化疗药物剂量维持不变；出现Ⅲ度不良反应，下一周期化疗药物剂量减少25%，出现Ⅳ度不良反应，下一周期化疗药物剂量减少50%，手术安排在最后一次化疗后第4周。

1.3 腹腔镜D2手术治疗方案 根据多学科诊疗团队评估，排除手术禁忌证后，均由经验丰富的胃肠外科手术团队进行。近端胃癌行经胸食管切除术(Ivor-Lewis手术)并切除近端胃和局部(纵隔和腹部)淋巴结切除术治疗1型胃食管交界癌和胃切除术，经食管远端切除加D2淋巴结清扫术治疗2、3型胃食管交界区肿瘤。远端胃癌，行远端全胃或次全胃切除术加D2淋巴结清扫术。2组患者术后均按NCCN指南[5]推荐方案行规范的术后辅助治疗。

1.4 疗效及不良反应评估 每个化疗周期前，根据体质量、心电图及血液学检查结果对患者进行综合评估，记录术后3个月内发生的不良反应，按照NCICTC 4.0标准[4]评估不良反应。

1.5 统计学处理 采用SPSS 19.0进行数据分析，计数资料以n(%)表示，采用χ2检验。两样本均数的非参数检验采用Mann-WhitneyU检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，2组间的生存差异采用log-rank检验。总生存期(overall survival，OS)定义为从疾病诊断至任何原因引起死亡的时间。检验水准(α)为0.05。

2 结 果

2.1 一般资料比较 结果(表1)显示：2组患者在性别、年龄、肿瘤直径、部位、分化程度及分期等因素差异无统计学意义。

表1 两组患者术前临床特征比较 n (%)

2.2 手术情况及术后病理 结果(表2)显示：联合治疗组R0切除率高于单纯手术组，差异有统计学意义(χ2=5.108，P=0.024)。根据术后病理结果统计：联合治疗组术后的T1+T2分期，N0+N1分期高于单纯手术组，差异有统计学意义(χ2=5.677，P=0.017；χ2=10.488，P=0.001)。

2.3 术后不良反应 结果(表3)显示：联合治疗组与单纯手术组的不良反应发生率相近(74.3 %vs55.8%)，两组差异无统计学意义。

表2 2组患者手术情况及术后病理特征比较

表3 2组患者术后不良反应比较 n (%)

2.4 生存分析结果 结果(图1)显示：末次随访时间为2020年3月，86例患者中位随访时间为54个月。联合治疗组的中位OS为51个月，单纯手术组的中位OS为33个月。联合治疗组更有生存优势，差异有统计学意义(χ2=4.306，P=0.038)。

3 讨 论

胃癌的围手术期系统治疗是胃癌综合治疗的重要组成部分，一方面为局部进展期胃癌提供了新的治疗模式，另一方面拓展了腹腔镜技术的应用前景。局部进展期胃癌的综合治疗模式是以手术为核心，联合术前新辅助治疗及术后辅助治疗的全新治疗策略[6]。术前新辅助化疗可达到肿瘤降期、提高手术根治切除率。同时，新辅助化疗可减少肿瘤细胞转移风险，提高患者的长期生存，通过其疗效评价分析，可进一步评判新辅助化疗方案的药物敏感性，为术后辅助化疗方案的选择提供参考[7]。

我国学者发起的CLASS-01临床研究[8]结果显示，局部进展期胃癌患者行腹腔镜D2根治术有较好的疗效及安全性。近年来随着腹腔镜胃癌手术的普及，胃癌的围手术期治疗既可发挥新辅助化疗肿瘤降期、提高手术切除率的优势，又可发挥腹腔镜手术的微创特色。在此基础上，仍需思考新辅助化疗是否会影响后续手术耐受性、是否存在不良反应增加风险等问题[9]。

MAGIC临床研究[10]是胃癌围手术期新辅助化疗的首个大型随机对照研究。该研究纳入503例局部晚期可切除的胃癌患者，新辅助化疗组在术前、术后给予表阿霉素、顺铂和5-氟尿嘧啶(ECF)方案化疗3个周期，结果显示，新辅助化疗组的5年生存率较单纯手术组显著提高(36%vs23%)。最近研究[2]结果显示，可切除的局部晚期胃癌患者中，围手术期使用包含多西紫杉醇、奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶(FLOT)化疗方案，较ECF方案能显著延长中位生存期(15个月)，而相关不良事件及住院手术时间差异无统计学意义。本研究中，联合治疗组和单纯手术组的基线临床特征较均一，结果提示，联合治疗组有生存优势，差异有统计学意义(χ2=4.306，P=0.038)。

上述两项大型临床随机对照研究[2,10]还发现，围手术期的联合治疗可使肿瘤降期，提高胃癌的R0切除率。国内亦有多项观察性研究[11-12]结果显示，胃癌的新辅助化疗可降低肿瘤分期，提高肿瘤切除率。最近研究[13]也发现，cT3～4+N1～3期的胃癌患者可能是新辅助化疗的潜在获益人群。本研究中，联合治疗组术后的T1+T2分期，N0+N1分期高于单纯手术组，差异有统计学意义。联合治疗组的R0切除率高于单纯手术组，差异有统计学意义(χ2=5.108，P=0.024)，结果提示，联合治疗可使肿瘤降期，且提高肿瘤R0切除率。

曾有研究[14]提出，围手术期新辅助化疗可能会增加肝肾功能不全、骨髓抑制等不良反应发生率和患者死亡率。亦有研究[15]发现，新辅助化疗可能会加重胃周围组织脆性，促进组织周围纤维瘢痕形成，进而增加手术难度和影响术后康复。但经过21 d左右的生理性修复可恢复组织韧性，且未观察到纤维瘢痕增生。本研究中，手术均安排在新辅助化疗后第4周进行。同时术中尽量避免钝性分离，减少牵拉周围组织，从而减少因组织脆性增加而引起的潜在出血风险。在术中，应根据膈肌运动，选择恰当时机离断胃膈韧带，从而减少膈肌损伤和引发气胸的风险。同时，结扎周围动脉血管时，确保动作轻柔，防止血管撕裂。本研究亦表明，联合治疗组耐受性良好，未增加不良反应发生率。

综上所述，FLOT方案新辅助化疗联合腹腔镜D2根治术较仅接受腹腔镜D2手术治疗能有效提高胃癌R0切除率，降低肿瘤分期，延长总生存期，且耐受性好。但今后仍需大型前瞻性随机对照研究观察其对远期生存的影响。