原发性单侧肾上腺非霍奇金淋巴瘤1例并文献分析

杨元元，宋臻，张志昌，宋海滨

作者单位：德州市人民医院，a泌尿外科，b病理科，c手术室，山东 德州253000

肾上腺的淋巴瘤有继发性与原发性区别，原发性肾上腺恶性淋巴瘤（Primary Adrenal Lymphoma，PAL）是一种罕见的结外淋巴瘤，占结外恶性淋巴瘤的比例不到1%[1]。PAL是指双侧或单侧肾上腺非霍奇金淋巴瘤（Non Hodgkin's Lymphoma）不伴有淋巴结增大、无同细胞型白血病和结外器官的受侵[2]。其临床表现不典型，单纯通过影像学无法做出定性的诊断，术前诊断常不能完全确诊。本研究回顾1例单侧PAL临床资料，并结合国内外文献进行分析。探讨PAL的临床特点，以期在临床上使病人获益。病人及其近亲属知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1 资料与方法

1.1 一般资料 男，69岁，因查体发现左侧肾上腺占位2月余，于2017年12月8日入院。无发热、乏力、纳差及腰腹部疼痛等不适症状，体力、体质量无明显下降。既往心脏供血不足病史10年，口服丹参滴丸，平时极少有胸闷憋气发作。

查体：体温为36.6℃，血压为139/86 mmHg，全身未见皮肤色素沉着，浅表淋巴结未触及。心肺听诊未见明显异常。腹平软，未见肠型及蠕动波，全腹未触及肿物，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，Murphy氏征（-），肝脾区无叩痛，移动性浊音（-），无液波震颤及振水音。肠鸣音5次/分钟，未闻及血管杂音。双侧肋脊角无压痛，双肾区无叩痛。

辅助检查：白细胞：4.03×109/L，红细胞：4.22×1012/L，血红蛋白：136 g/L，血沉：23 mm/h，C反应蛋白：10.8 mg/L，乳酸脱氢酶：130 U/L，肝肾功、血糖、电解质均正常；去甲肾上腺素：73（正常＜145 pg/mL），肾上腺素：13.1（正常＜62 pg/mL），醛固酮立位、卧位均正常范围，皮质醇 18.89 μg/dL（6.7～22.6 μg/dL）。B超提示左侧肾上腺区占位。胸片提示老年胸部改变。心电图大致正常。2017年12月3日（术前）腹部CT示：左肾上腺区间一大小约6.6 cm×4.2 cm软组织肿块影，边缘光滑，增强扫描呈渐进性强化，其内下方见小淋巴结影，左侧正常肾上腺形态未见明确显示；右侧肾上腺大小形态密度未见明显异常。诊断：左侧肾上腺占位，肾上腺瘤恶变不除外（见图1）。于2017年12月26日在全麻下行后腹腔镜下左肾上腺肿瘤切除术，术中在肾脏内上方肾上腺区见不规则肿瘤，周围脂肪组织皂化，由于肿瘤包绕未见正常肾上腺组织，解剖中央静脉分离粘连后，行肿瘤完全切除。

1.2 后续诊疗 术后2周就诊于济南军区总医院，完善PET-CT：左肾上腺淋巴瘤切除术后改变，术区未见明显肿瘤残存征象。术区FDG代谢增高淋巴结，考虑淋巴瘤累及所致。术后1个月就诊于我院肿瘤科，行骨髓穿刺未提示异常，胸部CT：肺野内未见明显异常密度及异常强化灶，纵隔内未见肿大淋巴结。诊断：左肾上腺弥漫大B细胞淋巴瘤（术后）。遂行R-CHOP方案化疗（利妥昔单抗+长春新碱+表柔比星+环磷酰胺+泼尼松）。病人耐受尚可，按疗程完成8个周期。

2 结果

2.1 病理 大体检查：（左肾上腺肿物）紫红色结节样肿物1枚，表面粗糙呈颗粒状，大小约7.5 cm×4.5 cm×3.5 cm；切面大部分灰白色，少量区域棕褐色，切面呈结节状，质脆，肉眼观大部分覆有包膜，肿物周围有少量区域金黄色，似肾上腺组织。

组织病理：镜下可见大量大小一致的细胞弥漫生长，细胞呈圆形，椭圆形，泡状核，染色质深，核浆比大，可见2～4个核仁，胞浆较少，双嗜色性或嗜碱性，病理性核分裂象易见，肿瘤周围查见少量肾上腺组织（见图2）。

免疫组织化学：内皮细胞标记物35kDa跨膜蛋白（CD20），B细胞分化蛋白（PAX-5）弥漫（+），增殖活性（Ki-67）为80%左右（+），急性淋巴细胞白血病共同抗原中性内肽酶（CD10）（-），干扰素调节因子4（MUM-1）弥漫（+），淋巴瘤6基因（Bcl-6）（+），原癌基因（C-myc）弱-中等强度30%左右（+），淋巴瘤2基因（Bcl-2）70%左右（+），T细胞蛋白（CD3）（+），T细胞（+），细胞角蛋白（CKpan）（-），嗜铬素A（CgA）（-）（见图3）。

病理诊断：（左肾上腺肿物）符合弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心来源。

2.2 预后及随访 本例行后腹腔镜下左肾上腺肿瘤切除术，并给予R-CHOP方案化疗，每3月复查胸腹部强化CT均未见复发征象。2018年3月26日（术后3月）CT结果显示：左侧肾上腺区见多发条状高密度，左肾周筋膜无增厚，腹腔及腹膜后未见肿大淋巴结，符合左肾上腺肿瘤术后所见（图4A）。2018年6月22日（术后6月）CT结果显示：与前片比较左侧肾上腺区见多发条状高密度，左肾周筋膜增厚，腹腔及腹膜后未见肿大淋巴结，符合左肾上腺肿瘤术后所见，大致同前（图4B）；2018年11月23日（术后11月）CT结果显示：左侧肾上腺区见多发条状高密度，左肾周筋膜增厚，左肾周围多发条状影，腹腔及腹膜后未见肿大淋巴结，符合左肾上腺肿瘤术后所见，大致同前（图4C）。2019年1月电话随访病情稳定，病人一般情况良好，无特殊不适。

3 讨论

3.1 流行病学 原发性和继发性肾上腺的淋巴瘤均罕见，约25%的NHL可能牵涉肾上腺[3]，肾上腺无淋巴组织，发生的淋巴瘤均为淋巴结外淋巴瘤，一般情况下极少数继发性非霍奇金淋巴瘤亚型弥漫大B淋巴瘤可以累及肾上腺，原发性非霍奇金淋巴瘤亚型弥漫大B淋巴瘤罕见，而继发性肾上腺淋巴瘤主要为非霍奇金淋巴瘤和浆细胞瘤。

在 1961年 Hayes、Christensen[4]首次报道了PAL，目前国内外已报道的病例不超过200例[5-6]。PAL主要见于中老年人，男女比例为2∶1或3∶1，中位年龄68岁，约70%左右可同时累及双侧肾上腺[7-8]，肿瘤主要局限于肾上腺，肾上腺外淋巴结及骨髓侵袭少见[7-9]，本例属于单侧局限性发病。

3.2 发病机制 PAL的病因至今不明，发病可能与病毒[如：HIV、HHV-8、EBV、JC多瘤病毒及人类T细胞白血病病毒（HTLV）-1等]感染，自身免疫系统紊乱，基因变异（如：c-kit基因突变、p53基因等），细胞凋亡机制异常、先天遗传以及DNA修复错误等相关[10]。Barzon等[11]得出结论表明在大量肾上腺瘤体中存在着致癌病毒的DNA序列和发生恶性瘤的潜在危险。研究提示在原发性肾上腺非霍奇金B细胞淋巴瘤的瘤体中可以检测出JC多瘤病毒与EBV。此病可能来源于肾上腺的固有造血组织，而有人认为是发源于血管周围的未分化多潜能间叶细胞。PANHL绝大部分发源于非生发中心型的B细胞，以弥漫大B细胞瘤多见，少数起源于T细胞。Horiguchi等[12]专家认为趋化因子受体和黏附分子在肾上腺淋巴瘤的发生发展过程里起着重要作用。

3.3 临床特点 肾上腺位于腹膜后位，PAL多隐匿起病，临床症状不典型，个别可无任何表现与体征，多由影像学检查偶然发现。最常见的临床症状为淋巴瘤的B组症状（包括发热、盗汗、体质量减轻等）、腹痛（疼痛与病情严重程度不一致）及不明原因的乏力。有结果显示，双侧肾上腺受累比单侧受累更容易出现B组症状[7，9]。约半数病人在明确诊断时既已经出现呕吐、疲劳、皮肤色素沉着、低血压等肾上腺功能不全症状[9]。由于肾上腺代偿能力强，当90%的肾上腺实质被破坏时，临床大夫才有可能发现这些表现[5]。当发生肾上腺功能不全，予以激素替代是不可或缺的[7]。

Hirano等[13]学者报道本病可出现血小板减少，自身免疫性溶血性贫血、高儿茶酚胺血症、高钙血症和下腔静脉血栓形成等症状；有学者则发现大部分病人血乳酸脱氢酶（LDH）有升高，其升高程度与肿瘤负荷正相关，因此认为LDH也可以作为判断预后的指标。Ichikawa等[14]报道的7例病人中，3例无任何临床症状，仅在检查其他疾病时发现；本例病人也是没有任何症状，仅体检时发现肾上腺占位。

由于PAL临床症状不明显，所以一般发现时肿块体积已经较大，最大直径达到在6 cm以上，形状多呈圆形或卵圆形，更大时则形状更不规则。早期PAL肿块界限尚清，晚期呈浸润性生长，CT上显示肿瘤与周围组织，包括肝脏、脾脏、肾脏、血管等粘连不清，一般手术较困难，肿瘤难以完整切除[15]。PAL的CT特点：平扫时大多密度尚均匀，少数可伴坏死或囊性变及表现混杂不均密度肿块影，钙化不明显。瘤体大部分密度一般低于肝脏和脾脏密度；增强扫描多数呈渐进性轻-中度强化，均匀或者不均匀[16]。MRI特点：T1加权像呈低信号强度，T2加权像为高信号[10]。PET-CT显示肾上腺示踪剂浓集明显，由于PAL症状隐匿，早期诊断PAL及鉴别原发和继发意义重大，Chihara等[17]学者认为高的SUV-max值与预后不良有关。本例病人是单侧肾上腺肿物，比双侧肾上腺肿物的病人更加罕见，且具有结外淋巴瘤的共性特点。

Ozimek等[18]学者认为淋巴瘤肿瘤细胞对FDG（氟脱氧葡萄糖）摄取率与淋巴细胞增殖率及代谢水平呈正相关，18FDG-PET在诊断淋巴瘤上有价值，可用于区分肾上腺肿瘤的良恶性及原发、继发，准确率大于95%。

PAL为中-重度恶性淋巴瘤，组织学分4型：混合细胞型、弥漫性大细胞型、未分化型及小无裂细胞型，弥漫性大细胞型最常见。B细胞亚型约占90%，其中弥漫大B细胞淋巴瘤占B细胞亚型超过70%，多为非生发中心来源；T细胞亚型约占10%，外周T细胞淋巴瘤常见，约占7%[5]。本例病人的临床特点及病理亚型与以往文献报道较一致。

3.4 诊断 当影像学发现肾上腺占位，就不排除PAL，若满足这些条件[19]：①肿瘤仅局限于肾上腺而无其他部位淋巴瘤；②无其他脏器肿物，浅表淋巴结无肿大；③外周血及骨髓内不含任何异常细胞；就应该考虑PAL。时一添等[20]学者认为PAL诊断需符合以下条件：①肾上腺病理分型为恶性淋巴瘤；②既往否认淋巴瘤病史；③若合并结外器官或淋巴结受累，其肿瘤负荷需低于肾上腺局部病灶。

PAL早期临床症状不典型，B超、CT及MRI较易查见肾上腺占位，但良恶性及病理类型和来源较难确诊，可通过穿刺活检或手术切除标本送检病理学进一步明确诊断。

此例病人通过PET-CT等其他检查显示肿瘤仅局限在肾上腺，无其他部位的淋巴瘤，骨髓细胞学与血液学检查均未发现异常细胞，全身体检未触及表浅淋巴结肿大，结合病理结果符合PAL的诊断。

3.5 鉴别诊断 中老年病人，双侧或单侧肾上腺肿物且没有原发肿瘤史，无浅表淋巴结肿大时，无血象或骨髓异常，就应该想到PAL的可能。PET-CT可以区分肾上腺肿瘤的良恶性，确定有无其它病灶，也可以评价治疗效果、术后肿块残留及复发情况。进一步骨髓穿刺检查明确骨髓是否受累，是PAL分期和分型的重要依据，对治疗有指导意义。

PAL需与其他类型肾上腺肿瘤鉴别：①肾上腺皮质腺癌：肿瘤细胞呈腺泡状、实性排列，胞浆透明亮，核异型性大，免疫组化CKpan等上皮标记可用于鉴别。②肾上腺转移瘤：影像学检查可找到原发病灶，考虑PET-CT可鉴别；③嗜铬细胞瘤：肿瘤细胞巢状排列，瘤细胞间血窦丰富，免疫组化Syn、CgA可鉴别[21]。④肾上腺结核：多继发于肺结核，临床表现明显，如：低热、消瘦、乏力等结核病的临床表现，结核实验室PCR检查和病理抗酸染色及影像学可鉴别。

3.6 治疗方案 目前治疗尚无统一标准，通常把作为一种全身性疾病来诊治，早期诊断及治疗可以明显延长病人的存活期[22]。一般手术联合放化疗及生物治疗作为首选治疗方式。对于仅有局部受累，无转移的早期病人，手术根治切除肿瘤被认为是最有效的治疗手段，术式可行后腹腔镜下肿瘤切除术（经腹膜后）或腹腔镜下肿瘤切除术（经腹腔）；经腹腔或是经腹膜后途径应该根据瘤体大小及术者习惯而定。本例病人因瘤体较大经腹膜后途径操作时发现空间受限，术野显露及操作均较困难，增加了手术时间，因此笔者认为瘤体较大者选择经腹腔途径操作空间会有明显优势，或能缩短手术时间。吴迪等学者认为，早期发现病变并接受手术切除，可能会延长病人的生存期[23]。由于PAL浸润范围一般远超出肉眼所见范围，术后常复发，难以完全切除或者达到根治目的，因此术后建议进一步的放化疗或生物治疗。部分病人无法耐受手术，可穿刺病理确诊后建议首选化疗。化疗方案据病理分型而定，常用的联合化疗方案包括CHOP（长春新碱+表柔比星+环磷酰胺+泼尼松）、R-CHOP（利妥昔单抗+长春新碱+表柔比星+环磷酰胺+泼尼松）、CHO（长春新碱+表柔比星+环磷酰胺）+氢化泼尼松，CVP（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）和MACOP（环磷酰胺+阿霉素+泼尼松+甲氨蝶呤+博莱霉素）。其中R-CHOP化疗方案最为常用，对弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗效果较好[24]。值得一提的是化疗期间应密切监测肾上腺皮质功能，必要时给予激素替代治疗[25]。李绵洋等[25]学者认为DNA疫苗或成为治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的方案之一。

淋巴瘤细胞在全身的扩散，以及放疗对PAL的效果明不明确，另外放疗对肾脏功能的影响，限制了放疗在PAL中的效用[26]。研究认为存在2%～10%的CNS（中枢神经系统）的复发率，尤其是高血浆LDH与高IPI评分病人，多数专家坚持鞘内注射甲氨蝶呤用可预防淋巴瘤转移到中枢神经系统[7]。3.7 预后 既往报道PAL病情进展快，恶性程度高，预后差，生存期3周至8年不等[26]，大部分病人在病情确诊后1年内死于进展期。本例病人行肾上腺肿瘤根治术，并给予R-CHOP方案化疗，随访1年情况良好，其远期效果仍需进一步密切随访。本院收治的PAL病人预后好于过往的文献报道，我们推测采取合理的联合治疗方案能明显改善病人的预后。

PAL是一种少发、恶性且预后不良的肿瘤，临床表现和影像学检查不典型，病理是明确诊断的金标准。但目前还没有公认的统一的标准治疗方案，结合本例病人我们推荐一般情况好的病人应先行手术切除（减瘤）然后再进行化疗或放疗的联合治疗方案进行综合治疗。早期诊断并在早期给予合理诊治可以延长病人的无病存活期，改善病人预后。当然由于缺乏大宗病例研究，认识可能存在局限性。本研究旨在积累资料，以期在以后的临床工作中对本病获得更全面系统优质的诊疗方案。

（本文图1～4见插图7-2）