胸腺肽及联合其他药物治疗脓毒症患者的研究进展

高展雄，陈匡

（天津中医药大学第一附属医院，天津）

0 引言

脓毒症作为重症监护室中患者死亡的重要原因，其死亡率较高，与其复杂的发病机制及对疾病的研究尚不充分都有关系。因此，脓毒症的发病机制及治疗得到更多的关注，其中胸腺肽在治疗脓毒症患者取得了一定的疗效。本文整理了近年来研究胸腺肽及联合其他药物治疗脓毒症患者的相关文献，现阐述如下。

1 脓毒症

1.1 定义及诊断标准

脓毒症的定义有其自己的演变，其之前的定义和诊断标准确实存在一定的局限性，通过对该疾病的认识不断加深，有了现在“脓毒症-3”新定义，此定义于2016 年在第45 届美国重症医学年会中发布[1]。新的定义如下：脓毒症是感染引起的危及生命的器官功能障碍，器官功能障碍可由感染引起的序贯器官衰竭评分 (Sequential Organ Failure Assessment，SOFA) 急 性改变≥2 分来确定，即Sepsis3.0=感染+SOFA ≥2。

随着对疾病有更深刻理解，现代医学对脓毒症有了更多的认识，在临床中有了更高的要求，及时、准确的识别是临床医生需要去做的，对提高疗效将起到重要的作用。通过对定义的重新制定，有利于临床当中去筛查，以便做到早发现，早治疗。

1.2 发病机制

过度的炎症反应和免疫抑制在脓毒症中占有重要位置。在机体可调节范围内，病原体侵入后，会引起机体炎症反应和凝血功能激活，免疫功能发挥其作用，清除体内的病原体，使机体得以恢复。而当大量的病原体侵入后，机体在清除病原体同时也对机体造成伤害；机体也会限制过度炎症反应，从而造成机体更加容易感染[2]。炎症反应在一定程度上可限制感染范围，而当炎症反应过度后，炎性细胞大量生成，病原体被清除的同时，也会对机体组织造成伤害，而被损伤的机体组织又会作为内源性的炎症诱导因子，再次促进炎症反应。随着脓毒症的进展，机体的过度炎症反应随着免疫细胞的减少及功能障碍的发生，逐渐转变为免疫抑制[3]。

2 胸腺肽

2.1 药物概述

胸腺肽，又名胸腺激素或胸腺素，由胸腺组织所分泌，适用于多种疾病的一组多肽。它是一种针对T 细胞的免疫增强剂[4]，具有免疫调节，抗肿瘤[5]、抗凋亡、抗感染[6]等多种作用。

2.2 治疗

2.2.1 单独使用

2.2.1.1 调节机体免疫

CD3+、CD4+、CD8+均是机体免疫功能重要组成，CD3+可以与T 细胞抗原受体相互作用，转导T 细胞识别抗原所产生的活化信号，CD4+与CD8+比值与机体的免疫力成正比，在多种疾病发病阶段可起到关键作用。赵涛等[7]研究发现胸腺肽α1 可有效调节机体免疫，使机体免疫增强，经胸腺肽α1 治疗后，患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG 及补体 C3 较常规治疗组高，APACHE Ⅱ及SOFA 评分较治疗前下降明显，缓解患者脏器损伤，延缓病情。杨蕙文等[8]对脓毒症患者应用胸腺肽α1 进行治疗7 天后，淋巴细胞的凋亡率显著低于常规治疗组，改善脓毒症病人免疫抑制状态。林攻平[9]通过皮下注射胸腺肽，可降低患者呼吸频率及心率，改善T 淋巴细胞亚群失衡状态，机体免疫力得到提高。

2.2.1.2 控制感染

胸腺肽α1 在脓毒症患者的治疗过程中，对控制感染起到了一定的作用。刘德义等[10]在研究中发现，通过胸腺肽α1 运用，患者炎症因子水平均优于常规治疗组，抑制了炎症反应失衡，增强了机体的抗感染的能力。黎丽芬等[11]通过实验发现，脓毒症的早期免疫抑制，可能表现为Th17 淋巴细胞极化下降，而胸腺肽可增加其极化表达，加强对感染的控制。

2.2.1.3 减少 ICU 入住时间

白细胞介素是由多种细胞产生的关系免疫表达和调节的细胞因子，其中白细胞介素-8 主要由单核巨噬细胞产生，是一种致炎性因子，对中性粒细胞具有强烈的激活和趋化作用，可导致机体局部的炎症反应，达到杀菌和细胞损伤的目的；而白细胞介素10，主要由Th2细胞和单核巨噬细胞产生，是一种强效抗炎因子，能够抑制前炎症细胞因子产生，引起并加重免疫抑制。李俊岭等[12]通过胸腺肽α1 治疗患者后，白细胞介素8在血清中升高，减轻患者免疫紊乱，缩短ICU 住院时间。欧阳骞等[13]研究，在运用胸腺肽治疗后，可减少入住ICU 时间及呼吸机使用时间。

2.2.2 联合使用

2.2.2.1 联合乌司他丁

乌司他丁可在过度的炎症反应中起到抑制作用，并可对组织器官起到保护作用[14]。许伟伟等[15]使用乌司他丁联合胸腺肽α1 治疗脓毒症休克，提高了乳酸清除率，降低肌钙蛋白、脑钠肽等指标水平，保护了患者的心肌。王波等[16]研究显示联合应用两药可减少多器官功能障碍的发生率，并提高病人免疫力，使炎症因子白细胞介素6、白细胞介素10 及肿瘤坏死因子α水平降低。覃桦等[17]在临床研究中发现，联合应用乌司他丁和胸腺肽α1 可提高脓毒症患者的临床疗效，使细胞因子下降和免疫细胞水平上升。卢铭等[18]研究也有相似结论，通过用药改善了机体免疫功能，提高淋巴细胞数量，缓解身体中的炎症反应。

2.2.2.2 联合氢化可的松

氢化可的松在临床中运用，可起到抗炎、抗过敏等多种药理作用，对脓毒症患者使用，可改善临床表现，减轻严重病人炎症反应。王雅芹[19]在试验中，通过应用胸腺肽α1 与氢化可的松降低了病人炎症反应，使血清降钙素原等指标明显降低。徐伟等[20]将氢化可的松静脉泵入，并与胸腺肽α1 联合进行治疗，血糖波动下降，降低并减轻炎症因子的损害。

2.2.2.3 联合血必净

血必净作为一种中药注射液，具有化瘀解毒等功效。与胸腺肽在临床的使用中取得良好的疗效，可使炎性指标下降，改善血液循环。闫云等[21]研究表明，血必净与胸腺肽α1 可能因为药理作用的不同，可在体内形成良性循环，缓解病人炎症，改善血气状态。陈娟等[22]发现两种药物联合使用可改善多种指标，产生协同作用。谢勇[23]研究提示两药联合治疗，比单独使用血必净可以取得更好疗效，提高免疫功能。沈勰[24]的研究也有相似结论，调节病人免疫功能，使血流动力学改善，减少炎症反应发生。

2.3 不良反应

在治疗中使用胸腺肽可导致多种不良反应。陈伟等[25]研究中可发现不良反应中以神经系统类型最为多见，最严重为过敏性休克，易造成病人较快死亡。曾英彤等[26]发现使用胸腺肽注射剂致不良反应中，与患者性别及年龄无较大关联,不良反应发生多在用药30分钟以内。而陈霞等[27]通过分析136 例胸腺肽不良反应的病例，有104 例为输液过程中发生，占总数的76.47%，以输液5 分钟内发生不良反应者，更为多见。当不良反应发生时，应及时抢救，采用合理正确的抢救措施，重视不良反应的发生规律，使用时明确其适应症，用药前询问过敏史，首次使用者，应进行皮试，并在输液过程中严密监护。

3 讨论

脓毒症的治疗在2018 年的《中国脓毒症与脓毒症休克急诊治疗指南》推荐了10 种治疗方案，免疫调理治疗并未提及，然而现在对免疫联合治疗的研究有了更多的关注及研究，免疫调节治疗的疗效却未达到预期，与免疫紊乱发生时的复杂机理及用药时机都有关联。而癌症治疗中使用化疗药，会根据患者病情，予以个性化多靶点治疗，将此成功经验应用于脓毒症的免疫治疗，相信会取得更好疗效。