慢性胰腺炎疼痛机制及其药物治疗的研究进展

蓝远强，黄丽珍，梁敏，赵素艳，苏育林

(南宁市第二人民医院，广西 南宁)

0 引言

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是以慢性进行性炎症、纤维化为特征并伴有胰腺腺泡细胞及胰岛细胞损害的一类疾病。CP 通常表现为腹泻、腹痛、消瘦，严重者则出现营养不良，患者后期还可出现腹部包块、黄疸和糖尿病。其中腹痛是CP 最为常见，治疗效果也最难控制的症状，有研究报道85%～90%的CP 患者有明显的腹痛，因此造成美国每年大约638 百万美元的损失。持续性的腹痛严重影响了患者的生活质量，同时也是大多数患者前来就医的主要原因。当前临床上还没有根治慢性胰腺炎的治疗方法，主要还是以缓解患者疼痛来进行。本文就慢性胰腺炎疼痛发生机制以及药物治疗慢性胰腺炎疼痛的目前概况作一综述。

1 慢性胰腺炎疼痛发生的机制

1.1 胰腺压力增加

胰腺导管内压力持续升高一直以来都被认为是胰腺疼痛的主要原因。胰管内压力正常值一般是8～20mmHg，而CP 患者胰管内压力通常会高出8～10mmHg。胰管内的炎症以及结石等情况造成的胰胆管交界处出现狭窄、梗阻及壶腹括约肌功能紊乱，进而出现阻碍胰液的正常流出，升高胰管内压，破坏胰腺组织，使胰腺腺泡和小导管破裂，导致胰腺疼痛的发生。当前，测定胰管内压力的主要包括内镜下检测、手术和ERCP 技术。

胰腺实质内压力增高是导致CP 患者疼痛的另一个重要原因。CP 患者的胰腺实质压力往往可以达到30mmHg[1]。间隔室综合征理论[2]认为，胰腺实质外包裹着一层被膜，当胰腺组织被炎症因子刺激时便会膨胀，然而被膜的伸展性相对较差，会限制胰腺组织的膨胀，进而导致胰腺实质压力增高，胰腺内血运受阻，供血不足导致无氧代谢、酸中毒，最终形成疼痛。

1.2 氧化应激

氧化应激是指在病理条件下，由于活性氧、活性氮的大量生成，或机体抗氧化能力降低引起的组织氧化损伤过程[3]。氧化应激会抑制腺泡细胞进行胞吐，进而致使腺泡细胞的自噬反应增强，导致大量的氧自由基等产物进入胰腺间质，引发胰腺炎症。氧自由基也可以激发胰腺炎相关蛋白、血栓素、热休克蛋白、白三烯B4的生成，引起血小板聚集、血管收缩，进而导致白细胞活化、溶酶体酶的分泌。还有研究发现，即使在CP 发作间的无症状时期，患者体内的氧自由基产物仍然处于高浓度状态。

乙醇中毒同样会通过氧化应激导致慢性胰腺炎的发生。乙醇及其代谢产物脂肪酸乙酯、乙醛可以导致CYP450 表达增加，使得氧自由基过剩、氧化应激反应增强。乙醇中毒引起的CP 患者血清中抗氧化剂水平明显下降，提示氧化应激引起的活性氧自由基的代谢紊乱可导致胰腺腺泡细胞的损伤，最终造成胰腺炎症和疼痛的发生。

1.3 胰腺神经炎性

在胰腺组织中，外周炎症细胞浸润自主神经和感觉神经，称之为胰腺的神经炎性[4]。胰腺的神经炎性是病变的胰腺神经的特点，其可引起CP 患者腹部神经病理性疼痛。胰腺的神经炎性与以下因素密切相关：

(1)神经生长因子(NGF)与酪氨酸激酶A 受体(TrkA)

NGF 具有调控神经细胞生长和分化的作用，并且作为炎症疼痛的重要介质，NGF 可以促进、维持炎症疼痛的发生。NGF 主要由肥大细胞激活后释放，然后通过激活相应的受体，引起神经元的敏化，最终导致疼痛的产生。有研究发现在CP 患者的胰腺组织中，NGF 的基因表达有所升高，但是没有表现出与疼痛强度之间的关联性，反而在检测酪氨酸激酶A 受体(TrkA)的表达时发现其和疼痛强度之间密切相关。TrkA 是传入神经细胞上的一种跨膜蛋白，NGF 可以通过激活TrkA，从而引起一系列的细胞内信号级联反应，达到刺激胰腺周围神经产生疼痛的作用。

(2)瞬时受体电位通道香草酸亚型1(TRPV1)

TRPV1 即辣椒素受体，对包括CP 在内的多种疼痛均有调控作用。有研究发现在CP 大鼠模型胰腺组织中TRPV1 的表达水平增加，但尚未证实CP 患者的疼痛强度和TRPV1 存在联系。在一项基础研究中发现[4]，CP 大鼠的背根神经节中NGF，TrkA，PAR-2 和TRPV1 受体的表达上调。TrkA 受体与PAR-2 受体之间或许有协同作用。在慢性胰腺炎模型中，NGF 阻断后可显着减轻胰腺痛觉过敏和躯体疼痛。还降低了TRPV1 的电流密度和开放概率，并减少了表达TRPV1 的胰腺感觉神经元的比例以及这些神经元中TRPV1 的水平。该研究结果也间接说明了TRPV1 与慢性胰腺炎的疼痛密切相关。

1.4 神经重塑

在人类慢性胰腺炎的发展过程中，由于神经周围的炎症细胞浸润(胰腺的神经炎性)，胰腺神经发生了显著的变化。胰腺神经大小增长称为神经肥大，数量增加称为神经密度增加，胰腺组织中自主神经和感觉神经的比例也发生了改变，这些变化都直接引起疼痛和胰腺神经损伤，与神经病理性痛密切相关。生长相关蛋白-43(GAP-43) 被证实在神经髓鞘的组成及修复中发挥重要作用，可作为发生神经重塑的观察指标。有研究表明，GAP-43 在胰腺神经损伤后表达增加，并且与疼痛强度变现出正相关关系，这说明了在CP 中胰腺神经发生了重塑。对于神经节毁损术治疗CP疗效不佳，神经重塑就可以很好地解释这个现象。

1.5 脊髓及大脑层面的改变

在痛觉感受神经元中产生的动作电位导致在脊髓背角中的痛觉感受神经元和二级神经元之间的神经突触处释放神经递质例如谷氨酸、CGRP，P 物质和BDNF，这种现象被称为中枢致敏。中枢致敏会造成疼痛的发生、程度、持续时间等因素与外周伤害性刺激的存在、强度或持续时间不吻合。在临床上，这些改变被称为痛觉超敏，痛觉过敏以及继发性痛觉过敏。慢性胰腺炎疼痛的中枢敏化源于脊髓，减少抑制二级神经元的冲动或增强易化，都可以致使内脏超敏反应的发生。另外，“时间总和”效应和涉痛区域增大也是脊髓层面发生引起疼痛产的机制。

相关研究表明，在CP 模型中发现从脑干RVM(rostral ventromedialmedulla)下行易化通路对疼痛的维持起重要作用。因此，调节易化与下行抑制之间的平衡关系或许对疼痛的发生发展有重要作用。另外，大脑皮质内脏感受区重组也被证实与CP 的慢性疼痛和痛觉过敏密切相关。

2 药物治疗

2.1 胰酶替代治疗

CP 早期的病理变化如炎症、腺管与腺泡的损伤等都会造成胰液的分泌减少。胰酶通常来源于猪胰，其包含了胰蛋白酶、胰脂肪酶、核糖核酸酶等单种酶。胰酶在中性或者是弱碱性环境中可以分解脂肪，促进患者的消化，对于胰腺分泌不足引起的胃肠道症状尤为适宜[5]。到目前为止，六种胰酶已获得FDA 批准：Creon( 得每通)、Pancreaze(胰脂肪酶胶囊)、Pertzye(胰脂肪酶控释胶囊)、Ultrase(胰酶缓释胶囊)、Viokase(胰脂肪酶片)和Zenpep(胰脂肪酶缓释胶囊)，均为猪源性。马荣华[6]通过采用“得每通”胰酶替代治疗慢性胰腺炎患者，可明显提高疗效，减少不良反应的发生，提高患者生活质量。王冬梅[7]采用复方胰酶片，侯保全[8]采用米曲菌胰酶片治疗慢性胰腺炎患者，均取得了满意疗效。

2.2 奥曲肽

有学者认为，慢性胰腺炎出现的胰管狭窄等胰腺组织病理改变会导致胰液积聚，进而造成胰腺的压力升高，灌注量不足出现组织坏死引起疼痛的产生。奥曲肽具有抑制胰液分泌的功能，从而发挥降低胰管内压，减轻疼痛的作用。此外奥曲肽还具有抑制炎症和保护胰腺细胞的功能。姜立[9]等采用奥曲肽联合胰酶治疗慢性胰腺炎腹痛取得了显著疗效，能有效地提高患者生活水平。潘月[10]等在内镜下治疗CP 的基础上加用奥曲肽，可以提高治疗效果，减少住院时间，减轻患者疼痛。

2.3 抗氧化治疗

正常情况下人体通过日常饮食就可以补充抗氧化剂，但是慢性胰腺炎患者由于胰液的分泌不足，影响胃肠道的正常消化功能，致使抗氧化剂的补充不足，因而慢性胰腺炎患者容易受氧化应激的损伤。抗氧化治疗对胰腺分泌不足以及胰腺纤维化等情况均有改善作用，可以有效缓解患者的腹痛。一项关于抗氧化治疗慢性胰腺炎疼痛的Meta 分析[11]纳入9 个RCT，合计390 例慢性胰腺炎患者。按治疗方法将纳入的研究分为抗氧化剂联合治疗组(硒，β-胡萝卜素，维生素C、维生素E、蛋氨酸)和单纯治疗组，结果显示抗氧化剂联合治疗组疼痛评价优于安慰剂治疗组患者，差异有统计学意义，然而单纯治疗组与安慰剂治疗组的疼痛评价差异则无统计学意义。

2.4 镇痛药

慢性胰腺炎患者镇痛药物的使用应首选非鸦片类镇痛药或非甾体抗炎药，其次考虑鸦片类药物中的曲马多。强效镇痛药如阿片类μ 受体激动剂类药物因其不良反应以及成瘾性、依赖性，故在其他镇痛药物治疗无效情况下使用。长期慢性腹痛的患者则应避免使用速效镇痛药物，可以使用长效以及缓慢进入中枢系统的鸦片类药物。王朝军[12]等采用全程镇痛药物个体化应用与管理方式治疗慢性胰腺炎腹痛患者，将镇痛药物分为三个阶段，其一为非鸦片类镇痛药物，其次为鸦片类镇痛药，其三为强效镇痛药阿片类μ 受体激动剂，根据患者的疼痛程度、病情变化以及其他变现出现的临床症状等决定患者使用的镇痛药物。结果显示镇痛药物个体化应用与管理方式治疗慢性胰腺炎腹痛取得了明显的镇痛疗效。

2.5 中药治疗

慢性胰腺炎在中医属于“腹痛”、“胃脘痛”、“胁痛”、“症瘕积聚”、“泄泻”等病症范畴。临床根据患者的症状，多分为胃肠湿热证、肝胆湿热证、肝气郁结证、脾胃虚弱证、气滞血瘀证，其中胃肠湿热证选用清胰汤、大承气汤等；金涛等[13]运用清胰左金汤治疗慢性胰腺炎总有效率92.3%。肝胆湿热证选用龙胆泻肝汤；肝气郁结证选用小柴胡汤、舒肝汤、柴胡疏肝散等，王建军[14]对慢性胰腺炎患者给予常规保守治疗基础上加用柴胡疏肝散可显著改善其临床疗效，提高患者生存质量；脾胃虚弱证选用香砂六君子汤、参苓白术散等，徐翠姣等[15]运用香砂六君子汤、靳华[16]采用参苓白术散加减治疗慢性胰腺炎腹泻取得良好疗效，还可以显著降低其复发率。气滞血瘀证常用大黄蛰虫丸、少腹逐瘀汤、血府逐瘀汤等，

3 小结

综上所述，疼痛仍是慢性胰腺炎患者最为常见的症状及主要的临床挑战，引起慢性胰腺炎患者疼痛的机制错综复杂，而了解其机制是治疗的首要前提，从最早的胰腺压力增大、氧化应激到后来的神经炎性、外周神经重塑以及中枢神经系统的继发性改变，都直接或间接地导致慢性胰腺炎患者疼痛的产生。目前的药物治疗主要包括胰酶制剂、奥曲肽、抗氧化治疗、止痛药物以及中药治疗，也有少量报道使用抗酸药及益生菌改善胃肠道环境以发挥治疗作用。总体看来目前还是以对症处理，多种药物联合及中西医结合治疗为主，治疗过程需遵循个体化、综合性的原则。