盐酸美金刚的合成改进

苏 旭，闫 晗，谷成玉，吴茂江，阙日明

(1.张家港九力新材料科技有限公司,江苏 苏州 215625；2.山东凯威尔新材料有限公司,山东 淄博 255400；3.上海亚虹医药科技有限公司,上海 浦东 201206)

中国已经毫无悬念早早进入了老龄化社会。各种数据和预测显示2020年中国老龄人口将达到2.55亿，占比18%，超过联合国关于老龄化社会的标准。困扰老年人最主要的问题是失能，约占老龄人口的20%，其中主要疾病为老年性痴呆或者阿尔兹海默(AD)疾病。到目前为止，科学家尚未找到有效根治该疾病的药物，只能控制症状和疾病进展。在有限的对症治疗的药物中，美金刚处于非常重要的地位，是首屈一指治疗AD症状的药物。

盐酸美金刚是由德国Merz公司研制的痴呆症治疗药物，是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药，可非竞争性阻滞NMDA受体，降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋，防止细胞凋亡，改善记忆，是新一代改善认知功能的药物。2002年2月，欧洲专利药品委员会(CPMP)批准其用于中、重度阿尔茨海默病患者的治疗，同年8月在德国上市，2003年10月17日被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于治疗中、重度阿尔茨海默病患者。进一步的研究表明，盐酸美金刚对轻、中度阿尔茨海默病患者也有效。2015年FDA又批准了批准美金刚胺/多奈哌齐(Namzaric)复方胶囊，为AD患者又提供了一种选择。

盐酸美金刚胺( Memantine Hydrocloride) ，商品名为易倍申，化学名为1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐，关于盐酸美金刚胺的制备方法，国内文献报道的主要有以下几种方法:

( 1) 溴代法[1-2]。即由起始原料1，3-二甲基金刚烷经溴素溴化得到1-溴-3，5-二甲基金刚烷中间体。此中间体通过浓硫酸作用下和乙腈或者尿素等制得中间体N-乙酰美金刚，进一步水解反应制得目标产物。

溴代法的主要问题就在于大量溴素的使用。溴素本身属于剧毒品，挥发性液体，具有高腐蚀性，对操作者，实验设备以及车间环境具有极大的损害，应尽量避免使用溴素。且溴化产物不稳定，不利于储存。

(2)硝化法[3]。即1，3-二甲基金刚烷经通过硫酸硝酸进行硝化得到硝基中间体，然后再还原得到美金刚游离碱，盐酸成盐后得到目标产物。

硝化反应属于危险反应，按照相关要求，需要额外增加安全设施设备，加大了投入和危险性。且硝基还原需要氢化，也是属于安全隐患比较严重的反应。

(3)氯代法[4]。采用AlCl3和叔丁基氯对起始原料进行氯代。此法收率较好，按照文献报道，总收率可达76%。其问题也不容忽视，AlCl3需要无水条件，且反应过程中释放出HCl气体，具有腐蚀性。另外叔丁基氯易于消去形成异丁烯，需要现场制备，增加了操作的难度。此法叔丁基氯本身易发生消去反应，需要不停添加无水三氯化铝，并且1-氯-3，5-二甲基金刚烷的活性不高，反应转化困难。整个反应对温度要求较苛刻，增加了能耗。

(4)乙腈法[5]。文献报道，乙腈法采用叔丁醇和乙腈通过浓硫酸发生Ritter反应，得到中间体乙酰美金刚胺，再水解制得游离美金刚。

此法避免了各种危险试剂和危险条件，但仍有较严重的缺点，需要使用叔丁醇。但是在浓硫酸作用下，会产生异丁烯，既浪费原材料，又有安全隐患。

(5)其他方法。比如甲酰胺法，此法也需要用到浓硝酸和浓硫酸。还有通过N-羟基邻苯二甲酰亚胺( NHPI) 催化下[6]，经浓硝酸硝化得到1-硝基-3，5-二甲基金刚烷。

基于以上分析，我们试图找到一种既安全环保，又操作便利成本低廉的合成盐酸美金刚的方法。以乙腈法为主要路线参考，进行反应改进和优化。根据笔者对反应的理解，叔丁醇并不参与反应，其作用可能是作为稀释剂，控制浓度。

我们尝试了不添加叔丁醇的情况下，尝试了反应，发现结果不错。因此我们确定了以下反应路线：1，3-二甲基金刚烷溶于浓硫酸，滴加乙腈，得到乙酰美金刚胺，高温下NaOH水解酰胺键得到游离美金刚，再经酸化得到目标产品。操作简便，安全可控，成本降低。总收率可达75%。

1 实验部分

1.1 1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷(N-乙酰美金刚，2)的合成

在500 mL的三口烧瓶中，将1,3-二甲基金刚烷(1，国药集团化学试剂有限公司， 99%， 40 g，0.244 mol )和浓硫酸(235 mL)混合，得到分层无色液体，冰水冷却到30 ℃以下；搅拌下滴加乙腈(95 g)，反应过程中由于放热剧烈，控制乙腈滴加速度，以保证体系内部温度不超过75 ℃。

滴加完毕后，形成均相浅黄色液体，控制温度在60～65 ℃，继续反应18 h。TLC显示1已经转化完毕，冷却到室温；将反应液倒入350 mL冰水中，搅拌；DCM萃取(100 mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得白色固体粉末2(51 g，90%)，GC纯度99%；mp 112～115 ℃;1H NMR ( 400 MHz,DMSO-d6),δ:0.80( s，6H)，1.08( s,2H),1.21～1.31 ( m，4H) ，1.51～1.55 ( m，4H) ，1.72 ( m，5H),2.04～2.06 ( m，1H),7.31( s，1H，NH)。

1.2 1-氨基-3,5-二甲基金刚烷盐酸盐，(盐酸美金刚，4)的合成

水解反应：在3 L三口烧瓶内，将N-乙酰美金刚(150 g，0.679 mol )和乙二醇(1500 mL)混合，再依次加入NaOH(150 g，3.75 mol)和水(150 mL)，加热到160 ℃，搅拌反应18 h；冷却至室温，倒入到2000 g冰水中。正庚烷1000 mL萃取3次。合并有机相，500 mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤去除干燥剂得浅灰色溶液，直接用于下一步反应。

成盐：搅拌下，往上一步反应得到的溶液中滴加浓盐酸(80 g， 0.79 mol)，滴加过程中析出白色固体，直至不再有固体析出；过滤，干燥，得白色固体4(132 g，)132g。两步收率合并：90%，GC 纯度99%；mp 292 ～ 295 ℃。1H NMR (400 MHz， CDCl3)，δ: 0.85 ( s，6H)，1．07～1.18 ( m，2H) ,1.29( m，4H)，1.38～1.46 ( m，4H)，1.62(s，2H) ，2．14～2.16(m，1H)，7.98( br，3H)。

2 讨论

第一步Ritter反应是合成盐酸美金刚的关键步骤，我们考察了乙腈的使用量，反应温度和时间的影响，优化得到合适的反应条件。

2.1 乙腈用量的考察

乙腈用量的考察见表1。

表1 乙腈用量(DMA：CAN)与转化率及收率的关系

在4.5eq，收率偏低，大于13.5eq没有明显提高；纯度均大于98%。

2.2 反应温度的影响

反应温度的影响见表2。

表2 反应温度、反应时间与转化率及收率的关系

当温度较低时，即使反应超过24h，也仍然有大量DMA残留，并且后处理得到的东西明显不纯，性状不好。温度在较高情况下，反应液变成褐色，尽管无原料DMA剩余，但是收率不高，且颜色较深。

2.3 反应时间的影响

反应时间的影响见表3。

表3 反应时间与转化率及收率的关系

根据2.1和2.2考察优化后的条件，进一步对反应时间进行考察。反应时间在10h，明显转化不完全。超过24h，对反应没有帮助。

第二步酰胺的水解反应需要较高的温度，单纯用水，难以完全转化。所以我们选择乙二醇来提高反应体系温度。反应液经正庚烷萃取，替代甲苯，甲苯有可能造成苯的残留给质量研究带来不必要的麻烦。正庚烷溶液无需浓缩，得到的溶液直接进行成盐反应，可简化操作，且不影响产品质量。

2.4 可能的机理

通常，金刚烷的参与的Ritter反应，以碳正离子的形式和氰基的氮原子形成共价键，在水的作用下，形成酰胺[7]。所以碳正离子的形成，是反应的关键。

1,3-二甲基金刚烷和1-羟基-3，5-二甲基金刚烷或1-溴-3，5-二甲基金刚烷不同，并不容易形成碳正离子。我们发现1，3-二甲基金刚烷单独与浓硫酸或者乙腈并不发生反应，而必须三者混合，且乙腈必须有较大的量，反应才能完全。我们猜测，乙腈除了参与Ritter反应形成酰胺，可能还存在其他作用，于是我们猜测以下机理：

3 结论

本文以1，3-二甲基金刚烷为起始原料，在浓硫酸作用下和乙腈进行Ritter 反应、再通过高温碱性水解得到游离碱溶液，最后成盐得到高纯度的盐酸美金刚，产品总收率为82 %，GC 纯度≥ 99.9%。对盐酸美金刚合成工艺进行了系统研究和优化，使反应条件温和，后处理操作简便，工艺收率提高，生产成本降低，更易于工业化生产。此改进方法避免了如液溴、浓硝酸等毒剧试剂和易燃易爆等危险反应，具有较大的工业价值和潜在的社会经济效益。