腋窝淋巴结手术对Ⅳ期乳腺癌预后影响的Meta分析
2020-12-24赵玉洁彭楠茜
赵玉洁,彭楠茜,吴 明,陈 波
(中国医科大学附属第一医院乳腺外科,辽宁 沈阳 110001)
5%~10%的乳腺癌患者在初次诊断时已远处转移[1]。传统观点认为,Ⅳ期乳腺癌患者仅在发生出血、感染等并发症时才采用原发肿瘤切除(primary tumor resection,PTR)[2]。系统治疗包括化疗、内分泌治疗和靶向治疗等是Ⅳ期乳腺癌的主要治疗方法[3]。目前尚无足够数量的研究证明手术可以提高Ⅳ期乳腺癌患者的总生存率。一些回顾性研究和Meta分析表明,PTR能够改善Ⅳ期乳腺癌的预后[4-5]。因此,对于Ⅳ期乳腺癌患者是否行手术治疗尚存争议。
近年来,在Ⅳ期乳腺癌治疗中,手术的应用趋势有所变化。自1990年至2010年,Ⅳ期乳腺癌患者手术率逐年下降。但是为了明确腋窝淋巴结(axillary lymph nodes,ALNs)的转移状态,接受ALNs手术的患者比例反而有所提高[6]。目前,在对Ⅳ期乳腺癌患者进行手术治疗时,在哪种情况下对腋窝淋巴结进行清扫存在较大争议。由于选择偏倚,通常认为接受手术治疗的患者具有较低的肿瘤负担[7]。但是一项基于监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库的研究认为ALNs阳性患者更容易接受手术治疗,且ALNs分级越高(N2~N3),手术率越高[8]。不同的乳房手术方式同样会影响ALNs手术的选择。Ⅳ期乳腺癌患者在进行全乳切除术时,选择ALNs手术比例、切除数量和ALNs阳性率均高于接受保乳手术的患者[8]。因此,需要对Ⅳ期乳腺癌患者是否行ALNs手术开展进一步研究,以期为患者选择最佳手术方案。
在目前开展的对Ⅳ期乳腺癌手术治疗作用的预后进行评估的随机对照试验中,由于纳入的患者数量较少,且未对ALNs手术作用进行有效分析,无法准确评估ALNs手术对Ⅳ期乳腺癌预后的影响。同时,到目前为止,尚无相关的Meta分析。本研究从统计学角度分析行ALNs手术是否会改善Ⅳ期乳腺癌患者的预后,以期为Ⅳ期乳腺癌患者的治疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 文献检索
在PubMed、Embase、the Cochrane library、中国知网、万方数据库中检索相关中英文文献。中文检索词:Ⅳ期乳腺癌、转移性乳腺癌、手术、原发肿瘤切除、局部治疗;英文检索词:stage Ⅳ breast cancer、metastatic breast cancer、surgery、primary tumor resection、loco-regional therapy。为了扩大检索范围,我们查阅了相关原始研究的参考文献、会议、摘要和评论。检索时间限定在2020年5月之前。所有检索策略均按照系统评价和Meta分析指南(PRISMA)的首选报告项目进行[9]。纳入标准:①关于初诊Ⅳ期乳腺癌患者的随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)、临床回顾性研究和基于人群研究;②包括ALNs手术;③足够的结果数据;④只有摘要但符合上述3项纳入标准。排除标准:①病例报告、信件、评论、综述和Meta分析;②未对ALNs手术组和仅进行乳房手术组的预后进行对比分析;③数据不完整或重复。如果研究来自同一数据库[如SEER、National Center Database(NCDB)]则选择样本量最大且最新的研究。
最初检索出7 078篇文献。共有3篇RCTs和36篇回顾性研究报告了ALNs的外科治疗。其中,3篇RCTs和26篇回顾性研究只提供了ALNs的外科治疗方案,未进行具体的生存分析,故仅纳入系统评价中,而不纳入本Meta分析。其余10篇文献中,4篇因未进行生存分析及提供特定的可参考数据被排除。最终纳入6篇文献[6,10-14],其中5篇提供了3年以上生存率数据[6,10-12,14],3篇提供了风险比(Hazardrisk,HR)[6,13-14],1篇仅提供了K-M生存曲线[10]。文献筛选流程见图1。
图1 文献筛选流程图
1.2 数据提取
由2位研究人员严格按照文献纳入与排除标准进行文献筛选,若产生歧义则由第3位研究人员做最终决定。提取每项研究的以下信息:研究基本信息(作者、发表年份、数据库、随访时间、国家),纳入患者的基本信息(患者来源、ALNs状态和手术类型),报告的生存数据如HR、95%CI、3年和5年生存率。如果文章仅提供K-M生存曲线,根据Tierney等[15]发表的文章,从K-M生存曲线中提取相关数据,计算HR、ln(HR)、SeLn(HR)。
1.3 质量评价
研究质量采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)进行评估。每项研究包括选择、可比性和结果在内的各方面最多9分,0~5分的研究被定义为低质量研究,而6~9分的研究被定义为高质量研究[16]。当2位研究人员意见不一致时,则由第3位研究人员进行最终决定。
1.4 统计学方法
使用Stata 12.0和Review Manager 5.3软件进行统计学分析。研究间异质性通过Cochran’sQ检验和I2进行评估。如果异质性检验P<0.1或I2>50%,认为研究间异质性较大,则采用随机效应模型进行合成分析;反之则采用固定效应模型。Meta分析的结果以森林图或数据表的形式报告。使用敏感性分析检测个体研究对综合结果的影响。由于最终只纳入6项研究,因此没有进行发表偏倚检验。检验标准α=0.05。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基本特征
本研究共纳入了20 498例患者。纳入研究的主要基本特征和NOS得分见表1。选择ALNs手术干预患者的原发肿瘤大小与未选择ALNs手术患者比较,差异无统计学意义(P=0.73),见表2。
表1 纳入文献的基本特征及NOS评分
表2 ALNs手术的原发肿瘤大小的选择偏倚
2.2 总生存率
从3项研究中提取表明总生存率变量的HRs值,并从1篇仅提供K-M生存曲线的文献中提取相应的HRs值,共包括19 966例患者(表3)。比较进行ALNs手术和仅进行乳房手术患者的生存结果,结果显示ALNs手术干预后患者总生存率改善,但研究存在极高的异质性(HR=0.71,95%CI:0.52~0.95,P=0.02,I2=94%),见图2。2项基于人群的研究表明,与仅进行乳房手术的患者相比,进行ALND的患者总生存率提高了25%(HR=0.75,95%CI:0.53~1.05,P=0.09,I2=98%),见图2。Lane等[13]研究表明,进行SLNB的患者与仅进行乳房手术的患者相比,总生存率提高了8%(HR=0.92,95%CI:0.83~1.01,P<0.08),见表3;进行SLNB的患者总生存率比进行ALND的患者降低了3%(HR=1.03,95%CI:0.94~1.13)。
图2 ALNs手术组和仅进行乳房手术组总生存率比较森林图
表3 ALNs手术组和仅进行乳房手术组总生存率比较
2.3 病死率
5项研究报告了3年生存率和5年生存率,共包括12 333例患者(表4)。总体而言,与仅进行乳房手术组相比,ALNs组术后病死率显著下降(OR=0.44,95%CI:0.40~0.48,P=0.00,I2=39%),见图3。与仅进行乳房手术组相比,ALNs组的5年生存率在临床回顾性研究(OR=0.53,95%CI:0.34~0.82,P=0.005,I2=45%)和基于人群的大样本研究中都显著提高(OR=0.44,95%CI:0.40~0.48,P=0.00);但是在临床回顾性研究中,ALNs组的5年生存率要低于基于人群的大样本研究(图3)。仅1项研究报道了3年生存率,与仅进行乳房手术组相比,ALND组的3年生存率显著提高(OR=0.25,95%CI:0.11~0.54,P=0.00)。敏感性分析表明,虽然Wu等[6]的研究样本量最大,但其余研究的总体效应仍在95%CI内。
图3 ALNs手术组和仅进行乳房手术组病死率比较森林图
表4 ALNs手术组和仅进行乳房手术组病死率比较
3 讨论
关于应用ALNs手术能否改善Ⅳ期乳腺癌患者的预后,一直存在争论。Khan等[4]从美国国家中心数据库统计了1990~1993年16 023例Ⅳ期乳腺癌患者的资料,发现ALNs手术在提高总生存率上没有明显优势,但与部分乳房切除术相比,应用全乳房切除术合并阴性切缘后联合ALNs手术可提高生存率。与上述研究相反,一些研究者认为全乳房切除术和阴性切缘提高了生存率,但与ALNs手术无关[17]。Ruiterkamp等[18]认为,行ALND患者的生存率优于未行ALND的患者,但这种差异仅限于原发肿瘤切除术后的第1年,且总生存率无显著差异。本研究结果显示,相较于仅进行乳房手术,ALNs手术能够改善Ⅳ期乳腺癌患者的预后,这种效应在ALND组更加明显。
3.1 ALNs手术改善预后可能的原因
首先,临床上已经明确阴性切缘能够改善预后。全乳房切除术比保乳手术更容易获得阴性切缘,因此接受全乳房切除术的患者生存率更高[4]。同时,接受全乳房切除术的患者比接受保乳手术的患者更容易接受ALNs手术干预(78.5%vs.18.9%)[8]。因此,进行ALNs手术的患者(包括ALND和SLNB)较仅进行乳房手术的患者更容易获得阴性切缘。这可能是ALNs手术改善预后的原因之一。其次,乳腺癌转移部位和数量不同,预后也不同。转移部位中,相对于脑转移和肺转移,肝转移、骨转移预后较好;转移数量上,寡转移的预后优于多转移灶患者[19]。由于选择偏倚,存在这类部位转移的患者更可能接受原发肿瘤的手术治疗。这提示相较于脑转移、肝转移和多转移灶患者,肝转移、骨转移患者实施ALNs手术能够更好地改善预后,但是这一观点仍存在较大争议。Wu等[6]认为,肝转移或骨转移患者进行ALND后预后较好,而肺转移或脑转移患者在进行ALND后预后较差,寡转移患者行ALND后预后最好。但Li等[20]持相反观点,认为手术确实提高了Ⅳ期乳腺癌某些特定部位转移患者的生存率,但与ALNs手术无关。最后,我们认为ALNs手术组同时接受放疗的比例大于仅进行乳房手术组,这可能是ALNs手术组预后改善的原因之一。众所周知,放疗能够改善患者预后。在手术组中接受局部放疗的患者比例高于非手术组[21],手术组35例未行ALNs手术的患者中,5例接受了腋窝放疗,其总生存率高于未行腋窝放疗的患者[5]。局部放疗加用ALND的患者比例略高于不加ALND者。同时接受ALNs手术和放疗患者较只接受其中1种治疗的患者生存率更高(3年生存率:52.6%vs.46%,52.6%vs.41.5%)[22]。因此,我们认为ALNs对Ⅳ期乳腺癌患者预后的改善更倾向于临床选择,而非该治疗方案本身。
3.2 待解决的问题
待解决的问题:①缺乏RCTs。由于消除了选择偏倚,RCTs优于观察性研究[23-25]。目前已有3篇RCTs报道了局部手术治疗对Ⅳ期乳腺癌患者预后的影响。然而,在这些RCTs中,ALNs手术的选择都是非随机的,目前尚无关于这个主题的RCTs。②选择何种腋窝淋巴结分期的患者进行局部治疗能使患者获益更高。淋巴结分期较高,患者预后较差。ALNs手术的应用提高了淋巴结阳性、N分期较高(N2~N3)患者的生存率。为了获得更好的预后,我们是否应该精选患者(≥N2、≥T3或T2N1),使这类患者从局部治疗中获益,目前尚存争议[12]。③手术时机的选择与患者Ⅳ期乳腺癌预后相关。接受全身治疗后的患者更可能接受ALNs手术(54.2%vs.45.8%)[26]。患者选择ALND的比例与诊断时间有关,诊断时间短于9个月的患者选择ALND的比例高于诊断时间超过9个月的患者[10]。然而,ALNs手术时机与预后的关系尚不清楚。④如何合理的应用ALNs手术,选择合理的手术范围(SLNB或ALND),在改善预后的同时提高生存质量。由于肿瘤转移和长期的系统治疗,Ⅳ期乳腺癌患者的生活质量普遍较低,其心理健康与生活质量问题应引起高度重视。有研究显示,接受ALNs手术的乳腺癌患者更容易出现淋巴水肿、腋窝综合征、麻木、疼痛、肩关节活动受限等并发症,严重影响其生活质量[27]。Quinn等[19]认为,与SLNB相比,ALND没有延长患者生存期(20.2个月vs.34.8个月,P=0.36),可能是样本量太小造成的。随着治疗技术的改进,SLNB在诊断腋窝状况方面与ALND表现出相似的准确性,且与ALND相比,SLNB术后并发症的发生率较低,患者生存质量改善更明显[28]。因此,如果SLNB能提高Ⅳ期乳腺癌患者的生存率,可能意味着SLNB可以广泛应用于Ⅳ期乳腺癌治疗中,从而替代ALND,达到改善Ⅳ期乳腺癌患者预后的同时提高其生存质量的目的。但这仍需要大样本的RCTs验证这些观点。
3.3 研究的局限性
本研究搜索了多个数据库2020年5月之前的数据,未发现与ALNs手术是否改善Ⅳ期乳腺癌患者预后相关的综述和Meta分析。同时,本研究还存在许多局限性:①本研究提取的数据均从公开的文章上获得,无法获得原始数据;②本研究仅纳入了6篇回顾性研究,代表性较低,研究意义十分局限;③统计分析结果提示存在较大的异质性;④由于纳入的文献有限,无法进行更深层次的亚组分析和选择偏倚分析;⑤对预后的其他指标无法进行分析。
综上所述,本Meta分析证明相较于仅进行乳房手术,ALNs手术对Ⅳ期乳腺癌患者预后的改善更为显著,作为局部治疗的一部分,ALNs手术可以应用于Ⅳ期乳腺癌的常规治疗中。