可穿戴式人工肾的研究进展

吴禹希，杨亦彬

(遵义医科大学附属医院肾病风湿科，贵州 遵义 563100)

根据2010年全球疾病负担报告，慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是位于第18位的死亡原因[1]。虽然终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)的发病率相对保持稳定，但维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者的数量却几乎翻了一番，从1990年的每百万人口165人增加到2010年的每百万人口284人[2]，且在未来十年内将会进一步增长。尽管在肾脏替代治疗(renal replacement therapy，RRT)领域取得了许多的进展，但患者仍需长期且频繁在医院接受血液净化治疗，使得患者无法回归社会创造价值，人身自由受到限制，这使得ESRD患者逐渐被社会边缘化，成为了社会的沉重负担，同时，与健康肾脏的连续工作模式相比，常规血液净化方式的不连续性导致其尿毒症毒素的清除效率低下，液体和尿毒症毒素在透析间期累积，随后在透析过程中液体、尿毒症毒素及电解质浓度快速变化，与健康肾脏所维持的稳定的内环境相差甚远，这使得ESRD患者的生活质量和死亡率的下降幅度仍然远远达不到预期水平。越来越多的研究表明，更长时间及更加频繁的RRT可以明显提高患者生活质量和预后[3～5]，然而，目前大多数患者都是在医院使用大型的不可移动的机器进行间歇性肾脏替代治疗，这种方法大大降低了患者日常生活能力。为了解决这一问题，自20世纪80年代开始，人们对研发便携式肾脏替代治疗设备的兴趣日益增加，随着微流体及纳米技术的发展，第一个真正用于肾脏替代治疗的便携式设备，即可穿戴式人工肾(wearable artificial kidney，WAK)，于2005年首次实现[6]。

1 WAK的发展过程

可穿戴式人工肾的最初设计思路可以追溯到20世纪70年代，但是由于受限于当时的技术水平，第一代WAK的重量为6.35 kg，这使得其便携性大大减低[7]。近年来，由于科学技术的发展，小型化的WAK成为了现实，2005年在动物模型中完成了第一个关于WAK的安全性和有效性的报道[8，9]。2年后，该设备在美国加尼福利亚州洛杉矶市进行了第一次人体实验，总共有8例平均年龄为51.7岁的维持性血液透析患者参与了该实验[10]，所有患者均使用常规血管通路，整个设备重量为5 kg，使用0.6m2高通量聚砜透析膜；由双室电路组成，一个用于动脉泵，一个用于透析液泵，动脉泵由标准9 V电池供电；同时还拥有四个微量泵，用于泵入肝素、碳酸氢钠、镁和醋酸钙，并控制超滤量；一个吸附罐，使用尿素酶、活性炭、羟基氧化锆和磷酸锆等再生透析液；出于安全性考虑，该设备使用了两个传感器去监测气泡和血流；该项实验的平均治疗时间为6.4小时，平均血流量为58.6 ml/min，透析液流量为47.1 ml/min，整个实验过程中没有发现严重的血流动力学改变、溶血、电解质及酸碱平衡紊乱，透析后的平均体重低于统计学均值。不良反应包括有两名患者的血管通路中发生了凝血，考虑由低剂量肝素引起，一名患者的内瘘针出现了移位，不过血泵立即停止运转，并没有引起严重的后果，另一项技术问题是透析液回路中会有二氧化碳气泡积聚。尽管该项实验仍然存在许多技术上的缺陷，但参与实验的患者仍然对WAK的问世产生了巨大兴趣。

2016年，Gura等进行了有史以来第一项涉及24小时WAK治疗的人体实验[11]，共有7例患者参与，其中有3例患有充血性心力衰竭，平均年龄49岁，平均血流量42 ml/min，透析液流量43 ml/min。在24小时治疗时间内，尿素氮和β2-微球蛋白的加权平均浓度明显低于过去48小时常规血液透析治疗时的浓度，在完成24小时治疗的5例受试者中，平均超滤量为1002 ml，并且没有明显的血流动力学变化、电解质及酸碱平衡紊乱；由于技术原因，有2例患者停止治疗：1例因为血管通路中发生凝血，另1例因为透析液中出现了粉红色液体，但没有发现明显的溶血证据。除了上诉不良反应以外，实验中还发现了许多其他的技术缺陷，例如透析液中的氨浓度升高、电池故障、血液回路中出现气泡、透析液回路中二氧化碳积聚，管路扭结及透析液和血液流速波动(考虑与泵的不稳定性相关)。该项实验达到了目标超滤量，并且摆脱了饮食限制及口服药物治疗，同时给予了患者更大的自由性、便利性及灵活性，使得患者对WAK的认可度明显提高[12]。

2 WAK的组成

可穿戴式人工肾包含泵系统、透析器、透析液再生系统、安全监测系统及电源，其工作原理是将血液从患者身体内经由血管通路泵出后，由1个微量泵泵入肝素抗凝，再经由1个穿梭泵泵入透析器内，同时，透析液沿与血流相反的方向进入透析器，经过净化后的血液由静脉端回输患者体内，而废弃的透析液则经过吸附罐吸附净化并补充碳酸氢盐后重回透析液循环中。

WAK的泵系统是所有组件中最为关键的部分，整个设备的泵系统又可进一步细分为血泵和其他流体泵，血泵负责将患者体内的血液泵出，并以适当的流速将血液泵入透析器内，最后将经过净化后的血液回输给患者，重要的是，以上的所有的动态过程都必须在不溶血的情况下进行，所以血泵所使用的材料必须有较高的生物相容性，目前有各种各样的血泵，如蠕动泵、穿梭泵、旋转泵和手指泵[13]；另一个部分则为流体泵，负责运输药物、抗凝剂、废弃的透析液和溶质等，包括动能离心泵和涡轮泵[14]。但是目前为止，还没有任何一种泵可以将所有WAK设备所需的特性集中在单一集成系统内。

WAK是一种用于长期血液净化的便携式设备，由此可见，其所需的透析膜除了常规的标准之外，还应满足其便携性和长时间透析所需，事实上，WAK所使用的透析膜的需具有特殊的几何形状、表面积及特定的孔分布从而支撑长时间的治疗，同时不能有溶血现象的发生[15]。近些年来，透析膜的发展取得了一些进展，即更为轻便的血滤器单元和应用机械振动在膜表面产生高剪切应力，以保持膜的形态和延长治疗时间[16]。

WAK的另一个重要组成部分就是透析液再生系统，该系统必须小型化，且带有高吸附尿毒症毒素能力的吸附材料，同时还需有精确监控透析液变化的传感器(包括pH、温度、体积、组成成分及细菌污染)。目前最符合WAK要求的系统是REDY滤芯，其一个循环过程可产生6 L的再生透析液，主要由木炭、尿素酶、阳离子交换剂组成，该项技术消除了铝中毒的风险，但是其小型化的问题仍需进一步解决[17]。

因为使用WAK治疗无需在医院中进行，所以设备的安全性将会面临巨大挑战，其关键的安全监测系统显得尤为重要，主要包括监测液体的流速、整个循环系统的压力、泵电池、血液泄露、气泡检测及血管通路的断开[18]。在未来的发展方向上，将会进一步将这些系统网络化，以便医生远程监控和调整相关治疗参数。

WAK的泵系统最大流速为120 ml/min，总的功耗不到5 W，这一标准使得常规的锂电池受到了限制，目前新发展的薄膜固态电池和柔性电池可能是未来WAK的电源首选[19]。

血管通路作为维持性血液透析患者的生命线，必须符合WAK长时间、持续性治疗的特点，且不能过多的影响患者的日常生活能力。目前来看，动静脉内瘘仍然是首选方案，但从已经进行的人体实验来看，针头移位、脱出等意外可能会导致严重的并发症，所以，未来将会进一步优化血管通路，使其具有安全便捷的连接/断开功能，同时使用更高的生物相容性材料以减少凝血风险。

3 理想的WAK

目前为止，Gura等[20]所研究的WAK可能是最符合理想概念的设备，但其许多方面仍需面对巨大的挑战，比如安全性、人工工程学设计、电源系统、血管通路等，理想中的WAK应满足以下条件：①安全性；②较高的生物相容性；③便携性；④治疗的有效性及可持续性。WAK的重量、形状及佩戴形式均必须符合人体工程学，以适应身体的轮廓，这样使得患者可以在治疗的同时无障碍的进行日常生活。此外，整个设备的操作应简单化，让患者可以自我调控，无需专业人员的频繁监测。

4 结论

如今，医疗服务的关键词之一就是个体化医疗，WAK的发展就是遵循了这一原则。目前许多的研究表明ESRD患者的肾脏替代治疗方案将会逐步发展为个性化及日常治疗模式，为了实现这一目标，过去的几十年中，WAK领域已经进行了许多重大的尝试，并取得了非凡的进步，WAK已经由以往的概念化进入了临床实验阶段，其安全性及有效性已经得到了充分证实，下一需解决的则是可靠性的问题。当然，目前WAK仍然存在许多技术相关的问题，而且，WAK的发展还必须与社会、道德、法律和经济等各方面互相联系，这不仅仅需要临床医生的努力，更需要工程学、材料学、经济学以及社会学等多学科的共同发展。