降钙素原在慢性阻塞性肺疾病急性加重期抗生素使用的指导意义

徐亚南，张先明

（贵州医科大学临床医学院，贵州 贵阳）

0 引言

降钙素原（procalcitonin，PCT）是目前最有希望指导慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者使用抗生素的生物标志物，目前大多数针对AECOPD的PCT指导抗生素治疗的随机对照试验和荟萃分析表明，PCT引导的抗生素使用可显著降低急诊科和医疗病房中AECOPD患者的抗生素处方率，但同时研究也显示PCT对于预测AECOPD患者细菌感染的敏感性不强，入住ICU的需要无创或有创机械通气的AECOPD患者可能无法从PCT引导的抗生素治疗中获益。本文主要综述了近年来降钙素原在指导慢性阻塞性肺疾病(AECOPD)急性加重期患者使用抗生素方面的指导意义。

1.4 指导抗生素使用指标

目前研究了许多临床指标和生物标志物来鉴定可能受益于抗生素治疗的AECOPD患者，同时来指导这些患者的抗生素治疗。常用的指标包括Anthonisen分型，脓痰，1s用力呼气容积，机械通气，C-反应蛋白和降钙素原（PCT）。其中，PCT是特异性最高的细菌感染指标。 多项研究表明，PCT是一种有前途的生物标志物，可以指导AECOPD患者安全地使用抗生素[4-7]。

2 降钙素原

1 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）

1.1 COPD简介

COPD是一种常见的、可预防和治疗的疾病，以持续的呼吸症状和气流受限为特征，这通常是由于显著暴露于有害颗粒或气体引起的气道和/或肺泡异常所引起。它目前是世界第四大死因[1]，但预计到2020年将成为第三大死因。2012年有300多万人死于慢性阻塞性肺病，占全球死亡人数的6%。COPD急性加重（AECOPD）会影响患者的整体健康状况，增加住院率并导致疾病进展，不管对经济还是社会都是一个重大的负担。因此对于慢性阻塞性肺疾病的预防和治疗是一项重要公共卫生挑战。

1.2 推荐使用抗生素适应证

目前全球慢性阻塞性肺病倡议指南推荐AECOPD患者有以下情况时可以使用抗生素：（1）当患者同时有呼吸困难，痰液增加和脓性痰三个主要症状时；（2）当患者有上诉两个主要症状，且脓性痰是两种症状之一；（3）患者需要机械通气时[2]。然而，证据的水平是中等的，而且医生对这种策略的依从性很差。

1.3 抗生素使用现状

事实上，现实情况是AECOPD患者通常接受抗生素治疗，抗生素的使用率高达85%-89%[2，3]。而且完全依据指南开具抗生素，可能导致抗生素过度使用，因为痰脓不能肯定存在细菌感染[2]。目前一些随机对照试验研究证实，AECOPD患者可以从抗生素治疗中获益。三项随机对照试验的主要结果和一项随机对照试验的次要结果显示，抗生素治疗增加了短期临床成功率，延长了下一次急性发作的时间，且Anthonisen I型患者受益最多。然而，在这些随机对照试验中，对照组未使用抗生素，并且成功率也达到51%-81%，这表明超过50%的AECOPD患者可能不需要抗生素治疗。不合理使用抗生素会增加细菌耐药的风险，因此减少AECOPD患者滥用抗生素是非常有必要的。

2.1 结构

当前降钙素原(PCT)已发展成为一种新的且有前途的早期检测细菌感染的生物标志物。1984年Le Moullec等人首次解释PCT为116个氨基酸残基;然而，直到1993年才由Assicot等人证实高水平的血清PCT值与细菌感染和培阳败血症（即血培养阳性）患者之间呈正相关关系。此外，他们还证明PCT在病毒感染中没有升高，并且在使用适当的抗生素治疗后血清PCT水平会降低。目前的炎症生物标志物，例如C-反应蛋白，缺乏准确鉴别细菌与非细菌感染较高的特异性。因此，研究者们开发出79%-98%特异性的PCT测定法用于更准确地明确细菌是否是全身性炎症反应患者的病因。

2.2 作用机制

在正常的稳态下，前降钙素通过甲状腺C细胞进行初始合成。随后，内肽酶切割肽段的25个氨基酸的信号序列，将其转化为降钙素原。然后在酶原激素转化酶转化后形成终产物降钙素，是一种负责血清钙调节的32-氨基酸激素。正常生理情况下，血清降钙素原水平非常低(低于0.05 ng/ml)。然而，由于内毒素和/或细胞因子(即白细胞介素（IL）-6，肿瘤坏死因子（TNF）-α和IL-1b）)作用于多种组织，PCT的合成可以增加（高达100至1000倍）。已经发现PCT可以在肝脏、胰腺、肾脏、肺、肠和白细胞等甲状腺外组织合成;然而，值得注意的是，在没有细菌感染的情况下，PCT的合成在这些组织中是被抑制的。

2.3 PCT指导抗生素使用算法

针对PCT指导的AECOPD患者的抗生素治疗的研究逐渐增加，并且已经显示出对临床应用的良好前景。在大多数PCT指导的AECOPD或下呼吸道感染患者使用抗生素的研究中，使用相同或类似的截断值（降钙素原水平＜0.1 ng/L以表明没有细菌感染，并且不鼓励使用抗生素。0.1-0.25ng/L表示可能存在细菌感染，根据患者临床病情的稳定性，建议或不鼓励使用抗生素。降钙素原水平为＞0.25ng/L被认为是存在细菌感染，并鼓励抗生素治疗，降钙素原水平为＞0.5ng/L则强烈鼓励使用抗生素）[8]。这些截断值已经被美国食品和药物管理局批准。

2.4 PCT指导普通病房患者

目前大多数PCT指导的AECOPD患者抗生素治疗的随机对照试验[6，8]和荟萃分析[4，5]表明，PCT引导的抗生素使用可显著降低急诊科和医疗病房中AECOPD患者的抗生素处方率。在一项单中心的随机对照试验中，Stolz等纳入208名需要住院治疗COPD急性加重的患者随机接受降钙素原指导或标准抗生素治疗，结果显示：与标准治疗相比，降钙素原组显著降低抗生素处方（分别为40%vs72%，P＜0.0001）和抗生素暴露（RR，0.56; 95%CI，0.43-0.73;P＜0.0001）。随后在6个月内COPD恶化的抗生素量在两组之间没有差异（分别为46对43个疗程; P=0.290），提示在慢阻肺患者急性加重时降钙素原引导的抗生素治疗使得总抗生素暴露持续显著减少长达6个月（RR，0.76; 95%CI，0.64-0.92;P= 0.004）。有研究研究表明PCT＜0.1μg/L的患者确实从抗生素中获益，轻度细菌感染的AECOPD患者可能需要抗生素治疗，但PCT水平低的患者不确定都存在细菌感染，不应常规使用抗生素。

2.5 低水平PCT患者抗生素使用

一项单中心、前瞻性随机对照试验表明[7]，在PCT水平低于0.1ng/ml的AECOPD患者中，抗生素治疗与安慰剂治疗总体成功率成功率相似（93.7%VS95.8%）。因此建议从最初PCT水平低于0.1ng / ml的AECOPD患者中撤除抗生素，此后由主治医师根据患者的临床状况确定是否需要添加抗生素。该策略将提供理想的治疗成功率，而不会产生任何短期不良临床结果。在另一项回顾性分析中，Bremmer等[9]评估PCT＜0.25μg/L的非重症AECOPD住院患者（即非入住ICU患者）预后与抗生素暴露情况的影响，试验组与对照组分别接受≤24h抗生素治疗与＞24h抗生素治疗，结果显示对于PCT较低的AECOPD患者，给予＞24h抗生素没有减少患者的30d再入院率，证明超过24h的抗生素治疗没有改善非重度AECOPD和低PCT浓度住院患者的预后。

2.6 PCT指导重症病房患者

目前仅有一项关于使用PCT指导用于ICU中严重AECOPD患者的抗生素使用的随机对照试验。在这项多中心的随机对照研究中[10]，启动抗生素治疗的PCT截断值相对比较保守，当PCT水平≥0.1ng/ml鼓励使用抗生素，而PCT值＜0.1ng / ml以下时不鼓励使用抗生素或停止使用抗生素，结果显示，PCT组3个月全因死亡率高于对照组，而两组抗生素暴露时间却相似。 因此，根据PCT值启动和停止ICU中的严重AECOPD患者的抗生素治疗可能是不可靠的，对于这类患者可能需要尽快使用抗生素以降低死亡率。对此，研究者提出了两种不同的解释，首先，PCT可能无法区分ACOPD的感染性和非感染性原因（即鉴别细菌感染的敏感性不强）；或者，无论诱发入住ICU患者急性加重的原因如何，这类患者都可以从抗生素治疗中获益，并且此类患者一旦延误启动抗生素治疗，就会导致预后较差。总之研究间接支持入住ICU治疗的严重AECOPD迅速启动抗生素治疗，以帮助降低3个月的死亡率，这也与当前的GOLD指南建议需要机械通气的AECOPD患者启用抗生素治疗的原则相似。

然而与上述研究结果不同，最近发表的一项大样本多中心的随机对照研究，纳入了1656例患者(随机分为降钙素原组826例，常规护理组830例)进入最终分析队列，发现PCT组并未在30d内减少AECOPD患者的抗生素使用，但是由于该研究使用质量改进原则部署干预措施，包括广泛使用教育，提示和反馈，即医生对于降钙素原指导算法是非强制性的，因此导致整个试验期间临床医生对PCT指导的算法的依从性很低，而进行对照试验研究的医院本身对当前指南推荐抗生素指导方针严格遵守，一些对照组的临床医生已经在急诊室一直撤除抗生素，并且根据PCT算法建议最初拒绝使用抗生素的决定随后在门诊环境中被否决。

3 小结

虽然大多数研究表明，AECOPD的PCT指导可以减少抗生素的使用，然而，由于方法学限制和较小的总体研究人群，证据的质量是低至中等的，仍需要采用严格方法进行验证试验，并且PCT引导抗生素使用的实践中仍然存在一些未解决的问题，例如一些研究发现在大多数AECOPD患者中发现PCT小于0.1ng/ml[7]，只有7-20%的患者PCT水平超过0.25ng/ml。这表明PCT预测AECOPD细菌感染存在的敏感性不高，有限或轻微的细菌感染可能不会导致PCT显着升高，即使是细菌性社区获得性肺炎的患者[11]。另外在现实世界中，具有低PCT浓度的AECOPD的血流动力学稳定患者通常接受抗生素治疗[5]，PCT对医生决定开始或停止使用抗生素几乎没有影响[7]，这必然会导致抗生素耐药的发生。最后尽管PCT检测显示出巨大的希望，但这些检测的成本效益仍然是一个争论的话题。 目前的研究表明，这些测试已经被过度使用，因为目前还没有关于何时应该启动或停止这些测试的指导原则。 因此，需要更深入地研究这些试验的临床意义，通过大规模的随机临床试验(金标准)，以便可以实施指南以确保实施具有成本效益的药物[12，13]。