Heiner综合征2例报告并文献复习

郦琳琳 王 全 赵德育 刘 峰 黄 霞

南京医科大学附属儿童医院呼吸科 （江苏南京 210008）

Heiner综合征（Heiner syndrome，HS）于1962年首次报道[1]，是一种非常罕见但可逆的由牛奶蛋白过敏（cow's milk protein allergy，CMPA）导致的婴幼儿慢性肺部疾病[2]。其特点是反复出现的呼吸道症状、发热、贫血和发育不良等，部分患儿还有厌食、呕吐、腹泻、腹痛和血便等胃肠道症状以及较为罕见的肝脾肿大或非特异性淋巴结病等全身症状[3]，胸片上有类似肺炎的浸润影，抗生素治疗无效。从饮食中去除牛奶后，上述症状可以逆转。由于其临床表现不典型而常常被延误诊断或漏诊。目前国外有少量病例报道，而国内文献仅2010年1例病例报告，2014年1例会议报道。本文报告2例 HS病例，并复习国内外公开发表的确诊病例资料，以提高临床医师对该病的认识，减少误诊和漏诊。

1 临床资料

例1，男，1个月8天。因发热1天收入南京医科大学附属儿童医院，无惊厥，伴少许咳嗽、吐沫、气促，无鼻塞流涕，无呕血、便血，进食无异常。患儿系G5P2，足月剖宫产，出生体质量3.05 kg，出生后即因“新生儿胎粪吸入性肺炎，新生儿败血症，中毒性肠麻痹，新生儿化脓性脑膜炎，先天性心脏病：动脉导管未闭、房间隔缺损，肺动脉高压”在我院住院治疗1个月。出生后一直配方奶喂养，新生儿住院期间血红蛋白（Hb）110 g/L左右。父母亲体健，无家族过敏史。体格检查：体温37.7℃，脉搏156次/min，呼吸45次/min，体质量3.9 kg。神志清，精神反应可，面色苍白，唇无发绀，皮肤黏膜苍白，无皮疹及皮下出血，浅表淋巴结无肿大；前囟平软，咽部充血，颈软，无吸凹征，双肺呼吸音对称，可闻及中细湿啰音；心律齐，心音有力，心前区可闻及2/6级收缩期吹风样杂音；腹软，肝脾无肿大，未触及包块；神经系统检查无异常。实验室检查：入院当天血常规白细胞计数（WBC）及中性粒细胞比例无异常，嗜酸粒细胞6.2%，Hb 63 g/L，血小板（PLT）270×109/L，C反应蛋白（CRP）104 mg/L；尿及大便常规无异常，隐血（-）；凝血功能无异常；病原学检查阴性；IgM 1.84 g/L，IgG、IgA、C3、C4无异常；细胞免疫无异常；自身抗体阴性；胃液查含铁血黄素细胞3次中1次阳性，痰液检查含铁血黄素细胞3次均阴性。胸片示两肺纹理增多，少许絮状模糊影。胸部CT示两肺片絮影（图1A）。腹部B超无异常。入院诊断：支气管肺炎，中度贫血，肺泡出血症？先天性心脏病。入院后给予拉氧头孢抗感染及止血治疗，患儿体温很快降至正常，但仍有咳嗽。复查血常规，CRP逐渐降至正常，Hb波动在70～79 g/L，嗜酸粒细胞比例逐渐增高达10%左右。胸部增强CT示房间隔缺损，室间隔可疑缺损，轻度肺动脉高压；两肺病变与胸部CT相仿。骨髓细胞学检查无异常。行纤维支气管镜检查，肺泡灌洗液含铁血黄素细胞阳性，嗜酸粒细胞比例无异常。血过敏原检测阴性，总血IgE＜100 IU/mL。因患儿发热1天后即出现Hb明显下降及肺部片絮影，抗感染后CRP明显下降但Hb无明显上升，无其他部位出血及血液系统疾病，考虑患儿肺泡出血症。结合出生后一直配方奶喂养，考虑HS可能。换用氨基酸配方乳喂养1周后，患儿咳嗽基本消失，复查Hb 99 g/L，予出院。出院诊断：HS。继续氨基酸配方乳喂养至满6月龄，Hb在110 g/L左右。出院1个月复查胸部CT与前相仿（图1B），4个月胸片基本正常（图1C）。6月龄之后，患儿逐渐过渡为深度水解配方和适度水解配方乳喂养。目前2岁，普通配方奶喂养中，Hb在正常范围，生长发育无异常。患儿于5月龄及7月龄分别有喘息发作1次。

例2，男，4个月14天，因反复咳嗽喘息2月余，加重伴气促1天收入院。患儿入院前2个月因反复咳嗽诊断“肺炎”，2次入住当地医院治疗，均好转出院。入院前1个月再次发热伴咳嗽，经抗感染治疗无效转入重症监护病房，拟诊“重症肺炎，心功能不全，新生儿肺发育不良，巨细胞病毒感染”。予吸氧，抗感染（包括抗巨细胞病毒治疗）、丙种球蛋白支持等治疗。治疗期间患儿Hb持续在64～74 g/L，予红细胞混悬液纠正贫血，1个月后病情好转出院，但不能离氧。住院期间因患儿体质量不增，反复呼吸道感染行Trio全外显子组测序未发现功能缺陷基因。血、尿筛查未发现遗传代谢病。本次入院前1天患儿再次发热、咳嗽、气促。患儿系G2P1，孕36+6周因“脐血流异常”剖宫产，出生体质量1.8 kg，出生后即予普通配方奶喂养，未添加辅食。生后3天即因呕吐淡红色液体1次就诊，诊断为“新生儿感染，新生儿肺发育不良，新生儿消化道出血，贫血，卵圆孔未闭”，治疗30余天病情好转出院。本次入院体格检查：体温37.5℃，脉搏158次/min，呼吸43次/min，体质量4 kg；神志清，精神反应可，面色苍白，口唇不绀，皮肤黏膜苍白，无皮疹及皮下出血，浅表淋巴结无肿大；前囟平软，咽部充血，颈软，三凹征阳性，双肺呼吸音对称，可闻及喘鸣音及中细湿啰音；心腹无异常；神经系统检查无异常。实验室检查：入院第2天血WBC 15.64×109/L，淋巴细胞0.46，中性粒细胞0.34，嗜酸粒细胞0.7%，Hb 77 g/L，PLT 392×109/L，CRP 17 mg/L；尿及大便常规无异常，隐血（-）；凝血功能无异常；IgM 0.658 g/L，IgG、IgA、C3、C4无异常；细胞免疫无异常。痰液检查含铁血黄素细胞3次均阳性。胸部CT示两肺弥漫性病变（图2A）。行纤维支气管镜检，镜下可见气道黏膜炎症性病变；肺泡灌洗液病原微生物基因检测示肺炎链球菌，未检出其他病原；肺泡灌洗液检查含铁血黄素细胞阳性。骨髓细胞学检查无异常。入院诊断：重症肺炎，支气管肺发育不良，肺泡出血症，中度贫血。入院后给予拉氧头孢抗感染及甲基泼尼松龙等抗炎平喘治疗，患儿咳嗽喘息好转不明显。肺泡灌洗液病原基因检测提示肺炎链球菌后，改美罗培南联合利奈唑胺抗感染、丙种球蛋白支持治疗，病情好转但仍有咳喘症状和肺部啰音。复查血常规，Hb波动在72～82 g/L，嗜酸粒细胞计数无异常。复查胸部CT（图2B）较之前无明显改变。血过敏原检测阴性，总IgE＜100 IU/ mL。患儿出生后一直配方奶喂养，换用氨基酸配方喂养1周后咳嗽气促好转，缺氧有改善，复查Hb 90 g/L出院。出院补充诊断：HS。患儿氨基酸配方喂养1.5个月左右可以离氧，目前已氨基酸配方喂养6个月，Hb稳定在112～118 g/L。出院3个月门诊复查胸部CT提示较前明显好转（图2C）。

图1 例1患儿胸部影像学表现

2 讨论

一直以来HS被认为是特发性肺含铁血黄素沉着症（idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH）的变异型之一，直到2016年Park[4]借鉴Krause等[5]的归类方法重新分类儿童弥漫性肺泡出血症（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）病因，将HS与IPH并列分类为非免疫介导相关的DAH。分别以“Heiner syndrome”及“Heiner综合征”为检索词，截止至2020年2月，在PubMed数据库检索到国外病例26例，国内病例1例；在万方数据库检索到国内病例2例，其中1例为会议报告仅有摘要。经剔除1例会议报告病例，1例非英语文献病例，最终筛选获得27例，加上本次报道2例，共计29例患儿进行临床特点分析。

29例患儿中，男14例、女8例，7例性别未标明。起病年龄3天～10个月，中位数1个月；诊断年龄1～48个月，中位数12个月。确诊耗时12.5个月，最长1例用时近2年。患儿首诊原因为咳嗽或反复咳嗽23例，生长发育迟缓1例，咯血3例，呕血1例，便血1例。29例患儿均有慢性或反复性肺部病变，其中13例患儿进行血清牛奶沉淀素（milk precipitins）筛查最终确定诊断。

HS通常在1岁以前出现症状，可以一直持续到5岁，由于其症状和表现与呼吸系统疾病相似，因此诊断困难。本组29例患儿，呼吸道症状为咳嗽29例、喘息19例、气促13例、咯血8例；全身症状为贫血21例、生长迟缓19例、反复发热18例、鼻炎16例、腹泻13例、呕吐10例、呕血3例、便血1例、湿疹或荨麻疹3例、鼻咽部梗阻3例；肺部体征湿啰音23例、喘鸣音19例[1-2,6-12]。因为HS患儿反复发热、反复呼吸道感染，临床医师更容易想到免疫缺陷病。本组患儿中，28例行免疫功能检测，国外部分病例行汗液试验除外囊性纤维化，均无明显异常发现。

HS最常见的是肺部病变，部分有肺部出血，因此若临床有咯血症状对诊断有一定的提示意义。本组29例患儿中，以咯血为首发症状的仅4例，8例在病程中出现反复咯血，均不多见。这主要是因为肺泡容量相对较大，能够吸收大量血液，使其不扩散到支气管而引起症状[13]。有报道1例患儿因急性大咯血、重度贫 血入院，最终诊断为HS[9]。另外需要注意的是，许多婴幼儿不会咯血动作，而是直接将血液吞入消化道，出现呕血症状。Hb下降对肺泡出血诊断具有重要意义[14]。本组29例患儿中有贫血者21例。本报道例1患儿在一次急性呼吸道感染后出现Hb急剧下降至63 g/L；例2在出生后3天出现呕血，提示患儿疾病初期可能存在肺出血症状，但因为呕血量不大且对症治疗好转易被忽视；例2的病程长达4个月，因反复贫血，2次行骨髓穿刺细胞形态学检查未见异常，输注红细胞悬液间断补充铁剂治疗，但贫血仍无法纠正。由于例2病程中时有呕吐，考虑贫血与进食少及反复感染相关，并未深究，从而造成病变持续、反复。呼吸困难及气促在HS中也相对常见。呼吸困难程度与原发病及出血导致的肺间质增生或肺纤维化、出血影响气体交换有关[15]。

图2 例2患儿胸部CT表现

HS主要依据临床诊断，无特异性检查方法。但其临床表现并没有特异性。HS患儿共有表现是持续或反复的肺部病变，因此胸部X线片和CT检查发现肺部斑片状模糊或浸润影对诊断很重要。其中胸部CT对肺泡出血和肺含铁血黄素沉着症的诊断更为敏感也更重要。本组29例患儿均行胸片检查，其中7例行胸部CT检查，主要表现为肺部斑片状浸润影28例（右上叶8例，左上叶5例，左下叶5例，右中叶2例，弥漫性病变4例），肺不张11例，节段性或叶性实变8例，肺门周围浸润6例，网状结构4例，支气管周围浸润3例，胸膜增厚、间质性病变各2例，纤维化改变、结节影及肺气肿各1例。另一个重要的检查是在痰液、胃液或肺泡灌洗液中查找含铁血黄素颗粒，但并非所有患者都能检测到。本组29例患儿中21例行含铁血黄素颗粒检测，14例阳性，阳性率66.7%；其中肺泡灌洗液中查找含铁血黄素颗粒10例中8例阳性，阳性率80%。因此对持续肺部病变的患儿进行纤维支气管镜检查非常必要，一方面可以发现肺部特殊病变，清理呼吸道；另一方面可以进行肺泡灌洗液的病原学检查，还可提高查找含铁血黄素颗粒的阳性率，从而帮助诊断和鉴别诊断。

大多数儿童存在牛奶特异性IgG抗体[16]。本组29例患儿中，19例检测到血清牛奶沉淀素，部分患儿血清牛奶特异性IgE升高[1]。除此之外，血常规发现不同程度的嗜酸粒细胞增多和缺铁性贫血也很重要。本组29例患儿中，嗜酸粒细胞比例增高20例；16例检测血清总IgE，9例增高，其中1例是牛奶特异性IgE增高。最终确定HS诊断后在严格避免牛奶摄入后患儿的临床症状缓解甚至消失。多数患儿的临床症状在回避牛奶饮食后5～21天缓解。本次报道2例患儿在改用氨基酸配方喂养后7天左右咳嗽症状缓解、贫血改善。如果不能及时诊断和回避饮食治疗，患儿后续疾病进展可出现肺泡通气不足、肺动脉高压，甚至发生肺心病导致预后不良[6]。本组29例患儿均在出生后因为各种原因以配方奶喂养，其中3例混合母乳喂养。目前尚不清楚患儿应在多长时间内避免牛奶饮食，有报道，症状缓解后早期重新摄入牛奶可能导致症状复发[7]。

本组29例患儿确诊HS后，8例改大豆蛋白配方喂养；10例改氨基酸配方或深度水解配方喂养；10例回避牛奶，用其他食物喂养，其中1例并发新月体肾炎患儿除回避牛奶外加用小剂量泼尼松龙和偶氮硫唑嘌呤治疗，1例便血患儿加用小剂量泼尼松龙及孟鲁斯特治疗；另有1例患儿一直母乳喂养，在2岁半至3岁半之间症状自行缓解。症状消失后，17例患儿在再次引入牛奶后，又出现不同程度的呼吸道或全身症状，并出现胸部X线改变。

HS确切的发病机制尚不清楚[7]，作为一种罕见的继发于CMPA的肺含铁血黄素沉积症，可能包含IgE和非IgE介导的过敏反应[2]。HS婴儿肺组织切片免疫荧光研究也证明了IgG、C3、纤维蛋白和牛奶抗原沉积的存在[1]。目前尚不清楚牛奶的沉淀抗体本身是否是HS的病因。关于血清牛奶蛋白抗体与与呼吸道疾病特别是肺含铁血黄素颗粒沉着之间的关系有不同的意见[1,3]。本组29例患儿中，19例检测血清牛奶沉淀素均为阳性。

有报道1例HS患者仅血清抗核抗体（ANA）升高[7]，提示HS患者慢性呼吸道疾病的发病机制似乎是免疫性的。也有报道1例合并新月体肾炎的HS患儿，肾活检免疫荧光检测显示C3-C4补体低下，同时排除了肺肾相关性肾炎其他主要病因[8]；1例大量便血的HS患儿肠镜活检发现淋巴组织增生[12]。以上均提示牛奶蛋白抗原可能触发了免疫复合物反应，并通过免疫复合物反应导致肺和肺外疾病。

综上，由于HS的临床表现与许多呼吸系统疾病相类似，使得HS诊断困难。当任何食用配方奶或牛奶的婴儿出现生长不良、贫血和不明原因的肺部症状，且至少持续1个月，抗生素治疗无效时，需要考虑HS。HS需与吸入性肺炎、呼吸道感染包括真菌感染、免疫缺陷、囊性纤维化、肺结核和过敏性肺炎等相鉴别。HS无特异的诊断性检查，回避牛奶饮食后，患儿呼吸道、全身症状以及实验室指标显著改善是诊断HS最重要的依据。