高危难治白血病骨髓移植改良预处理方案与常规预处理方案Meta分析

王敬毅，刘奎，崔兴，崔思远，徐瑞荣

（山东中医药大学附属医院 血液科，山东 济南）

0 引言

高危难治白血病临床上表现为对常规化疗药物不敏感、缓解率低，短期内复发并转化为难治性白血病[1-2]。异基因造血干细胞移植仍然是唯一可以使高危难治白血病患者获得长期生存的方法[3-4]。本研究通过对高危难治急性白血病骨髓移植预处理方案的改良方案与常规方案的Meta分析做比较。

1 材料与方法

1.1 文献资料检索

通过计算机检索相关参考文献。

1.2 主要评价结果

疾病复发率；总生存期（OS）定义指移植后到死亡或随访结束时总的生存时间；治疗相关死亡率（TRM）定义为由于治疗原因引起的，且与疾病进展或复发无关的死亡（如治疗后低细胞期发生的肺部感染、颅内出血引起的死亡；移植物抗宿主疾病引起的死亡等）。

1.3 数据提取及分析

Meta分析利用Review Manager 5.0软件完成。将入选文献的数据录入计算机，汇总到数据提取表单中，数据收集内容包括该研究的名称、时间、入选病人的基本特征、干预措施比较方法及结果。治疗效果的合并效应评价利用比之比（OR,Odds Ratio）和95%可信区间（95% Confidence Intervals,CIs），采用固定效应模型合并数据，利用森林图直观表达合并后的结果。

1.4 异质性分析

本Meta分析的异质性检验包括χ2检验和I2统计量计算的方法。χ2检验：检验原始假设为各项研究间具有同质性，当P＜0.1时，各项研究间具有异质性；P＞0.1时，则异质性不明显，具有较好的同质性。定量检测选择采用I2统计量计算的方法，如果I2统计量＞50%时认为研究间存在异质性，则采用随机效应模型合并数据，利用敏感性分析评价各研究结果对异质性的影响从而分析异质性的来源，例如患者基本情况、移植种类、干预措施、结果计算方式等。

2 结果

2.1 试验研究/选择

通过检索后经过筛选共获得文章200篇，通过查看摘要依据试验设计关联性，研究指标，重复性方面进行文献初筛排除文章177篇，得到23篇文献进行仔细读全文，共排除17篇，最终得到文献6篇，共收集病例658例。

2.2 患者基本情况及移植特征

Meta分析共包含658例高危难治白血病患者，诊断介绍：其中 AML 427例（65%），ALL 186例（28%），MDS 33例（5%），其他（2%）：HAL 3例，CML 4例，NHL（Ⅳ期）5例。性别：男373例（57%），女285例（43%）；干细胞来源：外周血干细胞329例（50%），骨髓干细胞151例（23%），外周血干细胞联合骨髓干细胞178例（27%）。

2.3 纳入研究基本情况

纳入共6项研究，其中1项为随机对照研究，5项为非随机对照研究，发表时间跨度从2002～2016年。

2.4 复发率

Meta分析结果显示改良预处理方案对高危难治白血病患者移植后复发率影响优于传统预处理方案，有统计学意义（OR=0.50，95% CI=0.30～0.83）。异质性检验I2=54.0%，P=0.05，异质性较小。

2.5 移植相关病死率

Meta分析结果显示选择性预处理方案与传统预处理方案对高危难治白血病患者TRM低，有统计学意义（OR=0.66，95% CI=0.46～0.93）。异质性（I2=44.0%，P=0.11）不明显，具有较好的同质性。

2.6 总体生存率

Meta分析由于研究间存在异质性（I2=72.0%，P=0.003），选择随机效应模型进行效应量的合并，结果显示改良预处理方案与常规预处理方案对高危难治白血病患者OS影响无统计学意义（OR=1.34，95% CI=0.72～2.53）。为了进一步分析异质性来源运用亚组分析探讨。针对入选患者种族进行亚组分析亚洲人群组合并效应量OR=2.29，95% CI=1.57～3.34，非亚洲人群组合并效应量后得到OR=0.48，95% CI=0.26～0.91，发现两者结果有显著差异，说明异质性来源主要来自入选患者的种族不同。

2.7 移植物抗宿主病

Meta分析6篇文献报道了发生aGVHDⅡ～Ⅳ度300例；改良方案组，常规方案组分别是130（43%）/170（57%）；Meta分析通过合并6项对照研究的结局效应量结果，显示改良预处理方案比常规预处理方案对高危难治白血病患者移植后aGVHD发生率降低，具有统计学意义，OR=0.49，95% CI=0.24-0.97，I2=76.0%，P=0.0008。

发生cGVHD共：371例，改良方案组、常规方案组分别是188例、183例；4项研究中改良方案组cGVHD发生率均高于常规方案组。Meta分析结果显示改良预处理方案与常规预处理方案对高危难治白血病患者cGVHD发生率影响无统计学意义，OR=0.85，95% CI=0.49～1.47，I2=57.0%，P=0.054。

3 讨论

由于高危难治白血病的临床患者和疾病的多样性，没有一个预处理方案适用于所有的患者[5-7]。移植疗效与患者的年龄、疾病种类和分期、重要器官功能等诸多因素均密切相关。因此预处理方案的选择对HSCT就具有重要意义。

改良预处理方案aGVHD发生率较常规预处理方案低，合并效应量有统计学意义，cGVHD两者无统计学意义。发现慢性GVHD是患者预后的保护因素，对预防白血病复发有重要作用，说明在防止疾病复发，延长患者生存期方面有重要作用[8-11]。

总之，高危难治白血病应尽早进行异基因造血干细胞移植。不断优化移植预处理方案使之高效低毒，改变现有药物应用的剂量和用法，将新的作用机制的药物特别是分子靶向药物加入预处理方案，是降低移植后复发率，移植相关死亡率，发挥移植后cGVHD效应从而产生对抗白血病细胞作用，达到延长患者生命的重要治疗手段，也是HSCT工作者努力探索的目标[12-15]。