中西医治疗肺癌的研究进展

徐旭，侯恩存

（广西中医药大学附属瑞康医院肿瘤科二区，广西 南宁）

0 引言

近年来，肺癌已成为世界上发病率最高的恶性肿瘤。据统计，2018年约有210万新增病例[1]。肺癌的发病机制与基因突变[2]、炎症[3-4]等因素密切相关。目前临床上治疗肺癌的方法包括放疗、化疗、靶向治疗、生物治疗、免疫治疗等，但这些方法都有一定的不足之处。

1 化疗和中医药

很多肺癌患者在确诊时已是中晚期，手术治疗已不再适合，积极的化疗可以减轻症状、延长生存期和提高生活质量。随着新技术、新药物在临床的不断使用，在最新版《CSCO原发性肺癌诊治指南2019》中首次将免疫药物推荐用于小细胞肺癌，并针对IV期驱动基因阴性的非小细胞肺癌，有证据证明[5-7]贝伐珠单抗联合含铂双药化疗能更好的获益，但化疗仍是部分治疗的基本方法。另一方面，因为技术支持、患者经济等诸多问题，患者并不能很好的进行基因检测并针对性使用靶向药物。开发新型铂类药物、将化疗联合其他治疗方案已成为化疗的新的研究方向，并有了相当的进展[8-*]。有研究表明化疗联合其他治疗方法能有效提高疗效与生存期，如 Stephen V. Liu等[10]在 GP28328（NCT01633970）研究中评估了阿托唑单抗联合紫杉醇、培美曲塞或NAB紫杉醇化疗治疗多发性肿瘤，结果显示阿托唑单抗联合化疗较其他方案耐受性更好。

随着中医药应用于肿瘤学，化疗配合中医综合治疗方案在降低化疗毒副反应、改善中医证候、提高生活质量上均具有显著优势[11]。冯正权、张祺箐等[12]将219 例中晚期非小细胞肺癌患者进行对照研究，对两组的T淋巴细胞亚群变化进行分析显示：中药联合化疗使用能更好的改善患者免疫功能。刘城林等[13]研巧了120例长春瑞滨联合铂类药为化疗方案的晚期老年非小细胞患者，治疗组为含铂双药化疗加用参芪扶正注射液。研究结果显示3年生存率治疗组45.17%较对照组19.4%明显更高。同时中医药就患者精神及生活情况进行改善。林丽珠等[14]对共计294例晚期非小细胞肺癌患者进行随机对照研究，并通过FACT-L量表对患者多个方面做出评价，结果表明中西医对于患者情绪、功能的改善最优(P＜0.05)。

2 精准放疗和中医药

随着科技的发展，传统的放疗技术由二维向三维、四维放疗技术发展。而常规放疗不仅局部控制率差,5年生存率不高,并常引起严重的相关组织损伤。三维适形放射治疗(three dimensional conformal radiation therapy,3DCRT)作为近年来新出现的一种立体定向放射治疗技术,相比传统放疗受器官运动、摆位误差、呼吸运动等因素影响放疗效果，其采用实时图像引导系统以及呼吸追踪系统,有低分次、大剂量、动态照射等优势,而对周围正常组织影响小。在早期NSCLC的治疗中极具发展潜力。针对不能手术的I期非小细胞肺癌(NSCLC)，国内外均有研究表明[15-16],射波刀治疗早期肺癌有着的较好疗效。Quynh-Thu Le等[17]的研究则表明在经过射波刀治疗后NSCLC患者较转移性肿瘤患者有更好的无复发性（p=0.003），且生存率更高（p=0.07）。对于晚期NSCLC患者，射波刀治疗同样有确切的证明[18]安全性好，近期疗效好，不良反应轻等优势。

中医对于放疗后可能出现的放射性皮炎、放射性肺炎、放射性食管炎等毒性反应有明显的作用。清热活血散结中药还能在不影响放疗疗效的基础上降低肺损伤发生率,提高肺功能,改善生活质量[20]。益气养阴法还能以治未病的方式降低以上反应发生的风险[21]。此外，有证据证明黄芪多糖[19]、中药艾迪注射液[22]等中药制剂均可以降低放疗治疗非小细胞肺癌患者的副作用,改善免疫水平。

3 靶向治疗和中医药

靶向治疗是近年来肿瘤治疗上取得重要突破。从IPASS[23]试验证明吉非替尼相比传统化疗在有明确驱动基因的情况下，可以为患者更好的获益。自此，敏感的驱动基因成为靶向治疗的标准。

众所周知，相比化疗对于EGFR阳性患者，使用吉非替尼等靶向药物治疗，具有更长的无进展生存期（PFS）和总生存（OS），从生活质量上也明显改善[24-26]。EGFR-TKI已被长期作为EGFR突变患者的一线治疗方案[27]。但是第一代EGFR-TKI药物的耐药情况不容乐观。为解决此问题而研发的第二代靶向药阿法替尼、达克替尼，其靶点更加广泛，但其不良反应比第一代药物更多。第三代奥希替尼被证明对EGFR-T790M突变者有良好的效果[28]，但其仍然出现了耐药问题。目前第四代靶向药EAI045还在临床试验中。ALK抑制剂对ROS1融合基因阳性的患者有效[29]，但获得性耐药仍是该类药所面临的最大问题。目前针对ALK三代药物耐药情况而研发的第四代TPX-0005也将要在不久的将来应用于临床。

在近几年的非小细胞肺癌指南中，靶向治疗药物不断被推荐，靶向治疗方案不断被改进，都说明了对于靶向药物的进一步研究。在最新CSCO指南中，对有明确驱动基因的非小细胞肺癌，新增了对T790M突变阳性适用奥希替尼的推荐；对于ALK，指南首次推荐“阿来替尼”为I级优选方案。目前新型靶向药物不断问世，但其治疗中出现的耐药性及不良反应极大的限制了其使用。而中医恰好能给与较好的治疗[30-31]。从中医的方法中找到减轻或克服耐药，也许是一个新的突破点。

4 免疫治疗与中医药

从1890年肿瘤免疫被提出，至今已经100多年过去。不仅是对于血液系统疾病，对于实体瘤也有了很大发展。免疫治疗是通过增强机体免疫系统达到抑制和杀伤肿瘤细胞的目的，其中PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂疗法是近年来的热点。

MAGE-A3(人类黑色素瘤抗原疫苗亚型)被认为是免疫治疗的良好靶点[32]，也有研究[33]对182 例手术切除的MAGE-A3阳性的肺癌早期患者辅助治疗中的作用进行评估表明，对于不同肿瘤分期、组织类型的病例，使用MAGE-A3疫苗的患者预后明显更好（P＜0.05）。免疫检查生物标志物主要有：PD-L1表达、肿瘤浸润淋巴细胞及肿瘤突变负荷[34]，其中又以PD-L1表达最受研究者青睐，Nivolumab和Pembrolizumab被证明是一种人源化拮抗 PD-1的抗体，可以阻断PD-1与PD-L1的结合，从而起到抗肿瘤的作用。L-BLP25 是一种以肽类抗原为基础的疫苗，主要针对MUC1（mucinous glycoprotein-1）暴露的肽核心[35]。有Ⅱ期临床试验共入组17名IIIB和IV期NSCLC患者，其中88名接受L-BLP25加最优支持治疗（best supportive care,BSC）,83名患者接受单独BSC治疗，结果发现，实验组的中位生存期比对照组多4.4个月[36]；3年生存率分别为31%和17%[37]。对比其他治疗方式，对PD-1/PD-L1抑制剂与化疗治疗晚期非小细胞肺癌疗效进行Meta分析[38],共纳入5个随机对照试验，包括3042例病例，结果显示治疗组具有更好的有效性。

在新版《指南》中，随着免疫治疗的研究结果陆续公布，数种免疫联合化疗治疗方案被推荐为可选的治疗策略。目前，使用较多的PD-1/PD-L1抑制剂单抗有 5 种 ， 分别是纳武利尤单抗 、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab 和 Avelumab。这些药物的客观缓解率（objective response rate, ORR）均在 20%左右，远低于靶向药物[39]。随着理论和技术的进步吗，近年来已有较多高校和药企开发有一些新的肿瘤免疫治疗药物。部分CAR-T治疗肺癌的研究，并取得了不错的进展，但会出现较严重的细胞因子风暴（CRS）等辅助用。

中医药的“治未病”、“整体观点”都对机体免疫调节有着独到见解。因此除了规范化整个免疫治疗标志物的筛选和应用，可期的是中医药或许能带来相应改善免疫治疗疗效和毒副作用。

5 中医药治疗

肺癌与中医的“肺积”、“胸痛”相似。如《素问，奇病论》说：“病胁下满气上逆……病名日息积，此不妨于食。”《灵枢·邪气脏腑病形》说：“肺脉……咳唾血，引腰背胸。”与肺癌、尤其是晚期肺癌的临床表现非常相似。中医认为肺癌的病机虚以阴虚、气阴两虚为主,实则气滞、血瘀、痰凝、毒聚[40]。不仅能直接辨证论治治疗肿瘤，抑制其发展，甚至减小肿瘤体积，而且可以配合其他诊疗方式，达到减毒增效的作用，在加强其他治疗的效果的同时，减轻其对机体的毒副作用[41-43]。Li Yu等[44]对957名份病例进行分析表明：中药对肺癌化疗所致白细胞减少有一定疗效。王淑美等[45]收集8位中医肿瘤专家门诊治疗肺癌患者处方800张分析表明健脾化痰、养阴润肺、清热解毒为肺癌的基本治法。有研究表明[46-47]，血府逐瘀汤不仅可改善肺癌患者血液高凝状态,改善血流变异常及微循环障碍的作用,促进肿瘤微循环的改善，防治静脉血栓栓塞性疾病形成，而且能有效干预肺纤维化的发生[48]。同时，血府逐瘀汤对治疗肺癌情绪障碍有确切的作用[49]。

6 结语

目前治疗肺癌的方案、用药有多种选择，但均有一定的缺陷，而中医药可以较好的弥补这方面的缺陷。而且随着社会的发展，个体化差异必将被人所重视，不仅是分子靶向治疗、免疫治疗，即使传统的手术治疗、放化疗都需要因人而异提供合适的诊疗方案，这恰恰符合中医的辨证论治，在个体化治疗上，中医有着丰富的经验和理论，将有利于中西医更好的交流和补充，使病人得到更好的获益。