澳大利亚农药制剂登记化学资料要求和审查要点

2020-12-23申继忠

世界农药 2020年12期

关键词：制剂配方稳定性

申继忠

(上海艾农国际贸易有限公司，上海 200122)

本文对澳大利亚农药兽药管理局(APVMA)制剂产品登记需要提交的化学资料及其审查要点予以介绍。

1 生产商名称及工厂地址

制造商的名称和制造点地址是产品的重要相关细节。APVMA可能会寻求海外监管机构的澄清，以认证特定制造商的身份。

2 制剂类型

APVMA评估制剂产品的配方类型的目的是了解制剂类型是否适用于所申请的农药制剂产品。

APVMA评估这些信息的目的是力求确保制剂产品的剂型在登记时是正确的。产品的剂型可能决定急救和安全指示或产品所需的使用说明，并且是评估依赖参考产品进行登记所需要的制剂产品的重要信息。

3 活性成分

APVMA要求评估化学产品的活性成分信息。如果未提供某个特定的信息或满足标准，APVMA将考虑是否需要申请人提供一个适当的理由。所提供信息用于明确如下问题：⑴ 制剂产品中所含的活性成分是否为已获批准的活性成分，或已经申请批准了；⑵ 该制剂产品所含的活性成分是否可获豁免批准；⑶ 对制剂产品中的活性成分是否有合适的质量标准；⑷ 是否提供了或参考了活性成分的分析证明；⑸ 活性成分的质量是否可接受，并注明产品的使用模式和产品形式。

APVMA评估这些信息的目的是为了确保制剂产品所使用的原药之组成和纯度符合相关质量标准和经批准的活性组分的细节，而且所用原药具有适当的质量以使制剂产品的安全性和有效性满足标准。

当审批原药时，对原药DoC或规格和提供的批次分析数据一起进行评估。DoC或CoA也要与相关的标准进行比较。一旦一种原药的新来源获得批准，该原药的成分和纯度就会作为该原药的相关特定信息被记录下来。

当评价使用已获批准的原药的相关产品时，还应提供原药的CoA。

此DoC或CoA也可以与APVMA保存的有关细节相比较，以确保制造商生产的原药符合该生产地点在APVMA记录的标准(成分和纯度)。

如果DoC或CoA显示不符合有关标准或注册存档信息，这可引起APVMA将相关信息传递给合规部门进行调查，因为有理由怀疑原药的制造商可能会违反农药兽药法规。

活性成分必须在任何时候都符合有关标准，并符合APVMA存档的成分详情。

4 制剂组成

APVMA对制剂产品的配方(组成)进行评估。如果没有提供特定的信息或没有满足标准，APVMA则考虑申请人是否提供适当的理由或科学论据。要求提供如下信息以明确配方组成：

⑴ 化学成分的通用名称和/或化学名称与指定的化学成分是否一致；⑵ 如果相关，是否提供一些具有商标名(专属或专利产品)成分的完整信息；⑶在可能的情况下，化学文摘服务社(CAS)是否为这些组分指定了注册编号；⑷ 是否规定了各个组分的质量标准，包括每种活性成分的组成和纯度；⑸ 每种成分的浓度是否正确且与配方工艺细节和标签要求一致；⑹ 活性成分指定的浓度是否解释了随附CoA上规定的活性物质的名义纯度；⑺ 各组分在制剂中的目的是否正确；⑻ 各个组分的浓度之和是否与制剂产品的总质量/质量或质量/体积数量相匹配；⑼产品的密度是否正确；⑽ 是否列出了市场上销售的制剂产品中存在的所有组分。在加工过程的某一步骤中去除而不存在于最终包装产品中的成分(如添加水使产品颗粒化，随后在干燥步骤中被去除)不应包括在配方组成物中。加工过程说明(见下文)应包括在产品加工过程中使用但在最终包装产品中不存在的成分的详细信息。

APVMA评估这些信息的目的是力求确保制剂产品组成的相关信息在进入登记档案保存时是正确的。制剂产品的组分、各组分的浓度，以及各活性成分的组成和纯度，都是产品的相关细节。这些细节合在一起就是产品的配方。

4.1 对某些特殊剂型则有特殊的规定

⑴ 作为诱饵的杀软体动物剂，其活性成分为聚甲醛或甲硫威，该产品是否含有任何骨粉或其他动物来源的产品。它们是否分别是独特的绿色或蓝色。

⑵ 用于仓储种子处理的产品是否含有足够的色素或染料使种子着色，从而使它容易区别于未处理的种子。APVMA评估这些信息的目的是确保某些特定的配方类型(蜗牛毒饵和种子处理)遵守特殊立法要求。

4.2 制剂配方举例

例如申请人提交一种不含任何可起崩解作用成分(如羧甲淀粉钠)的快速分散型片剂产品。这种不适当的配方组成将被作为APVMA评估的一部分，申请人将被要求在注册前确认所提交配方的准确性或提供更正后的配方。

再如申请人申请登记一种具有如下组成的颗粒制剂产品，在颗粒的干燥步骤之前用水形成料浆。

制剂组成；活性成分500 g/kg、填料400 g/kg、黏结剂100 g/kg、水100 g/kg。

在这种情况下，申请人声明各组分的总质量为1 100 g/kg。然而申请人没有考虑到水在干燥阶段被去除，因此不存在于产品的配方组成中。

4.3 制剂间的比较

凡拟根据第5、6、7或8类申请登记的制剂产品，APVMA必须考虑该产品是否符合法规中“与参考产品类似”“与参考产品极为相似”或“与参考产品相同”的定义。由于有些类别的登记申请需要提交一套有限的数据(如第5和6类申请)或不需要提交数据(第7和8类申请)，因此APVMA需要根据与已获登记的产品足够类似的新产品的有关风险评价新产品的安全性、有效性和贸易标准是否部分或全部满足APVMA要求。产品的风险评价经理将从负责化学和生产的部门获得建议，以决定新产品与参考产品是否可以被确定为密切相似或类似的(以及在缺乏化学数据包的情况下能否决定新产品与参考产品的相似性，如第7类申请)。

APVMA只能提供有限的关于这些决定的结果的信息，因为APVMA不能披露关于参考产品的信息，这是参考产品持有者的商业秘密。

类似的问题也可能出现在第12类或第14类申请中，申请人希望通过改变配方或添加其他配方以变更产品登记。新的或额外的配方也必须满足安全标准，并在功能上等同于现有的配方，这样APVMA才能满意。

4.4 关于第5类(相似产品)农药制剂登记申请

从化学的角度来看，要使一种农药制剂产品与参考产品相似，就必须有相同的活性成分和相同的制剂类型。

确定2种农药制剂产品是否相似是一项简单的工作。事实上要确定2个已经登记的产品的相似性，可以使用APVMA公开的信息(如活性成分批准信息)和制剂产品的剂型等。

4.5 关于第6类(非常相似)和7类(相同)农药制剂登记申请

从化学的角度来看，对于一种农药制剂产品，要与参考产品非常相似，则产品必须有相同的活性成分、相同的浓度，具有相同或不同功能的助剂(非活性成分)和相同的剂型。

第 6类登记必须提供化学和制造数据包，第 7类登记不需要化学和制造数据包。在第7类农药制剂登记申请被批准之前，APVMA必须在未提供产品的化学数据的前提下，能够确定各种助剂具有与参考产品中的相应助剂类似的功能。

下面举例说明在有化学数据时如何能确定产品的相似性(第 6类申请)，在没有化学数据的情况下(第7类申请)可能无法确定产品的相似性。

⑴ 表面活性剂的化学本质和/或浓度有显著差异的(例如EC中的乳化剂，WG、WP和SC中的润湿剂/分散剂)，在没有化学数据的情况下，APVMA不能确定所含成分具有与参考产品相似的功能。对第6类申请，提供的数据可以显示产品是否能够形成稳定乳液或悬浮液；而对于第7项，则不会提供此类数据。

⑵ 在悬浮剂(SC)产品中，悬浮性或黏度改善剂的性质和/或浓度有显著差异的，化学数据可以显示该产品能不能形成稳定的悬浮液。

⑶ 与参考产品相比，消泡剂的浓度有显著差异(或缺乏)的，化学数据可以显示产品是否稀释和搅拌时产生出不可接受水平的泡沫(产生过量的泡沫会对混合器/装填药剂的装置造成严重危险)。

4.6 第8类申请(分装登记)

第8类申请，除了产品名称，申请人的识别号码、姓名和营业地址外，产品必须在所有其他方面与参考产品相同。从化学和制造角度，这意味着制剂产品必须是完全相同的，使用相同的包装材料和包装尺寸，并在同一工厂使用相同的原料以相同的规格生产。

5 非活性组分(助剂)的规格和组成

APVMA评估制剂产品中的辅料(包括那些不存在于最终产品中的辅料，如加工溶剂或惰性气体)。当没有提供某个特定的信息或没有满足某个标准时，APVMA会考虑申请人是否提供了适当的理由或论据。

需要提交信息明确如下与助剂有关的问题：⑴是否对制剂产品中的非活性成分规定了合适的质量标准；⑵ 是否有任何非活性成分来源于动物材料、转基因生物(GMO)、纳米材料；⑶ 是否提供或引用了非有效成分的规格、分析证和/或安全数据单(SDS)；⑷ 非活性成分的质量是否可接受。

APVMA评估这些信息的目的是试图确保制剂中使用的非活性物质的组成和纯度符合适当的质量标准。

6 制造步骤

APVMA从如下几方面评估制剂产品是如何制造的。当未提供某特定信息或未满足某标准时，APVMA会考虑申请人是否提供了适当的理由或论据：⑴ 化学产品制造过程的商业规模是否有详细说明。⑵ 是否提供了制造工艺的完整细节(如原材料的数量、加料顺序、加热过程、搅拌速度和时间、过滤步骤和灌装步骤等)。⑶ 生产步骤是否与制剂类型一致并完整。⑷ 活性成分的过量使用是否用于说明制造损失。⑸ 制剂产品的制造过程中是否有可能发生反应，包括活性成分与非活性成分之间以及与使用的溶剂之间的反应。例如，APVMA发现制剂中含有醇(如配方中用于表面活性剂的溶剂)可与一些酯类活性成分发生酯交换反应。⑹ 如果有的话，有什么质量控制措施，它们是否足以保证产品质量。⑺ 是否提供了生产设备清洗过程的描述。

APVMA评估这些信息的目的是确保该制剂产品的生产方法适用于其用途，并将持续按照所建议的规格生产制剂产品。

以下为制造过程评估的案例：某数据包规定了制造悬浮制剂产品的制造工艺步骤。对工艺细节的评估发现，没有尝试将干组分(固体)的颗粒大小标准化(如通过磨粉或筛分)在一定范围内。因此，产品制造所使用的一种或多种原材料的颗粒大小会影响所生产产品的颗粒尺寸范围。这种可变性不一定会在批次分析和/或存储稳定性试验结果中显示出来，因为这些批次样品可能仅使用了有限的原材料批次。申请人应通过提供有关原材料粒度的进一步数据(如控制粒度的额外规格限制)或在制造过程中增加步骤，如磨粉或筛分，包括适当的质量控制测试(如粒度分析)来解决这一问题。

7 农药制剂产品的理化性质

是否提供了制剂产品的相关物理和化学特性，特别是如果产品含有一种新的活性成分，或新的活性成分组合物，或者含有一种已获登记的活性成分的新剂型。

APVMA评估这些信息的目的是确保农药制剂产品的物理化学特性不显示潜在的危害(如易燃)，或者如果有风险，产品标签将标注适当的安全措施和警告。

8 产品规格

APVMA对制剂产品的规格进行评估。如果没有提供特定的信息，或者没有满足标准要求，APVMA会考虑申请人是否提供了适当的理由或论据：⑴ 对于农药化学产品，有效成分的允许变化范围是否与标签上有效成分的允许变化范围一致；⑵对于以四聚乙醛或甲硫威为活性成分的杀软体动物剂，其颜色是否分别为独特的绿色或蓝色；⑶ 对用于仓储种子的农药制剂产品，该产品是否含有足够的色素或染料，可以轻易地将处理过的种子与未处理过的种子区分开来；⑷ 对于需要催吐的产品，是否包含足够的催吐剂；⑸ 化学产品是否符合本节一般要求中的相关要求。

一般要求包括⑴ 拟申请的制剂产品是否有农药兽药法典的标准，如果有，所申请产品是否符合该标准；⑵ 所申请的特定剂型/剂量的所有理化参数是否包括在该农药制剂产品标准中；⑶ 是否指定了测试方法参考；⑷ 是否规定了与化学产品相关的纳米特性。

APVMA评估这些信息的目的是确保产品生产符合安全性和有效性标准。

9 批次分析

APVMA负责对制剂产品的批次分析进行评价。如果没有提供某个特定的信息或没有满足某个标准，APVMA考虑申请人是否提供适当的理由或论据：⑴ 仅就农药产品而言，是否对至少一批(至少5 kg或5 L)拟生产的产品进行了分析(这可能是化学品稳定性研究的初步结果)；⑵ 制剂产品是否符合或满足本部分的一般要求中的相关要点。

一般要求包括⑴ 是否提供了这些批次分析样品的生产和分析日期。⑵ 有效成分含量是否符合产品规格(即所有测试参数的规定限制)。定量分析的结果不能用诸如“在一定范围内”或“符合”等主观陈述描述(如用色谱法测定的活性含量)。在定性或半定量测试中，如薄层色谱或与颜色标准进行比较的外观测试，可以使用“在一定范围内”或“符合”这样的术语。⑶ 如果不符合产品规格，是否提供了有效的科学依据和/或额外的数据。⑷ 在产品储存过程中，如果已知(或预期)有毒理学意义的杂质显著增加，是否对其进行了监测，其含量是否符合产品规格限制。

APVMA可能会利用公共知识和对类似化合物方面经验来评估潜在的具有毒理学意义的杂质。例如，已知二嗪磷产品中的焦磷酸四乙酯(特普，TEPPs)可能在某些条件下形成。

APVMA评估这些信息的目的是确保被建议的制造商能够始终如一地按照产品规格生产农药制剂产品，并且产品将满足安全性和有效性标准要求。

10 稳定性

10.1 无保质期控制的产品

农药制剂产品，除了被列入《农药兽药法典规则(Agvet Code Regulations)》中保质期受管制的农药制剂产品(见下)外，可以期望在正常的贮存条件下(一般在25 ℃左右，阴凉干燥，不受阳光直射的地方)至少存放 2年而保持稳定(即继续满足产品规格的要求)。

农药制剂产品只要对产品使用、生物性能、操作人员、消费者安全性或环境不产生任何不良影响，就可以继续使用。

APVMA评估“保质期不受控制的制剂产品”的贮存稳定性，如果没有提供某些特别的信息或没有满足标准，APVMA然后考虑申请人是否提供了如下信息：⑴ 贮藏稳定性研究是否是在APVMA稳定性数据指南的相应研究条件(如54、45 ℃或40 ℃，持续如2、6或8周)下进行。⑵ 在研究中使用了多少个批次产品。⑶ 批次的量是否超过5 L或5 kg，是否注明了样品的生产规模(如实验室、中试、大生产)。5 L或5 kg通常是可以证明产品生产一致性的最小批次量。⑷ 稳定性研究中使用的配方组成是否与拟登记的化学产品相匹配。⑸ 为该配方类型所推荐的所有产品稳定性规格测试参数是否都提供了产品在储存前后的初始分析和最终分析结果。⑹ 产品稳定性测试是否在初级包装(容器材料、尺寸和产品数量)中进行的，还是在合适的替代包装中进行的。⑺ 如果产品要用水溶性包装(WSP)，如水溶性袋包装，则产品储存稳定性是否在 WSP中进行，并在WSP存在的条件下进行用水稀释试验。这对于可能受到 WSP影响的一些性质(如湿筛分析、悬浮率、pH、持久性泡沫)尤其重要。⑻ 如果有多种包装尺寸，产品的稳定性是否可以适用于其他包装尺寸。⑼ 有效成分含量是否符合产品规格。⑽ 活性组分的含量是否有显著下降(不超过 5%的损失是合理的)。⑾ 如果相关，是否包含活性成分的超额加入，可以由活性成分的浓度下降程度做出合理的解释。⑿ 所有的物理化学性质(如pH、悬浮率、可倾倒性)是否符合产品规格的限制和/或《农业化学产品稳定性指南》的规定。⒀ 产品参数是否有重大变化，并有适当的解释，任何测试结果中出现了任何无法解释的显著变化都表明有潜在的问题，要么是产品，要么是制造过程。⒁ 如果产品规格测试参数不符合规格要求，是否提交了有效的科学依据和/或额外的数据。⒂ 产品的初级包装材料在储存时是否稳定。如果初级包装材料受产品的影响，这种影响是否重要。从安全角度来看，这种影响是否可以接受。⒃ 如与配方类型相关(如液体配方)，是否使用公认的方法(如CIPAC MT39)进行了低温稳定性测试。⒄ 如果相关，该化学产品的纳米特性是否在研究中被研究过，是否可以接受。⒅ 稳定性数据是否足以得出在正常储存条件下(25 ℃或以上)或在申请人规定的替代条件下农药制剂产品在2年内是或将是稳定的结论。

如果数据不支持可接受的产品稳定性至少为 2年，则可以缩短保质期声明(见保质期受控制的产品)。

10.2 保质期受控制的产品

所有兽药产品都被定义为保质期受管制的产品。

某些农药产品的储存条件和保质期(有效期)也受到特定的管制。这些农药产品是指含有生物体产品(特别是包括线虫、细菌、病毒、真菌、藻类或原生动物的产品)；或者以代森锰锌、代森锌、二嗪磷和乐果为有效成分的化学产品也属于这类产品。农药使用法典(1995)附表列出了保质期受管制的农药产品名单。

APVMA评估保质期受管制的农药产品的贮存稳定性时，需要明确如下问题：⑴ 研究中使用的配方成分是否与建议登记的产品相同。⑵ 批次量是否大于5 L或5 kg。⑶ 产品的稳定性测试是否在初级包装中进行，包括容器材质、尺寸和产品数量信息。⑷ 可以使用合适的替代方法进行试验，并提供论据说明为什么使用不同的方法。⑸ 如果有多种包装尺寸，产品的稳定性是否可以适用于其他包装尺寸。⑹ 研究是否在建议的实际存储条件下进行。⑺ 如果合适，是否提供了用于确定保质期的实时稳定性数据。⑻ 测试间隔时间是否符合 APVMA指南要求。⑼ 为该配方类型所推荐的各种产品规格参数是否都提供了初始、中间和最终的分析结果。⑽ 有效成分含量是否符合产品规格测试参数限制。⑾ 活性成分的浓度是否有显著下降。如果有，为什么？若农药产品活性成分损失超过5%，则需要说明理由。⑿ 如果相关，是否包含活性成分的超额加入，可以由活性成分的浓度下降程度做出合理的解释。⒀ 其他可能受关注的产品规格测试参数是否有重大变化。⒁ 如果产品规格测试参数不符合要求，是否提供了有效的科学依据和/或额外的数据。⒂ 如果相关，具有毒理意义的杂质含量是否有增加，是否满足指定的要求。从安全的角度来看这些是否可以接受。APVMA可能需要一些共同知识和类似化合物的经验，以确定预期具毒理学意义的杂质的存在。⒃ 产品的主要包装材料在储存时是否稳定。如果主要包装材料受到产品的影响，这一变化是否重要。从安全角度来看，这是否可以接受。⒄ 如果与配方类型有关，农药产品的低温稳定性是否采用了合适的方法予以证明。⒅ 如果相关，该化学产品的纳米特性是否被研究过，是否可以接受。⒆ 根据贮存稳定性，应赋予保质期受管制产品以何种保质期(有效期)和贮存条件。

11 分析方法

APVMA评估化学产品的分析方法，需要考虑如下问题：

⑴ 用于分析活性组分含量的分析方法是否是已发表的监管方法(如CIPAC、AOAC、药典方法)。如果是，那么选择性和准确性验证是否被证明。

监管方法已经开发和广泛验证，以确保它们适合的目的。然而分析实验室和员工进行这些分析方法也需要证明他们有能力适当地使用这些方法，方法的选择是适合特定的产品。这就是为什么应该提供关于选择性和准确性的数据，以证明实验室和工作人员有能力适当地使用这些监管方法。

⑵ 如果化学产品中活性成分含量的分析方法不是公开的“监管方法”或“监管方法”的修定版本，是否提供了方法和验证的完整细节。

如上所述，监管方法已经过验证，以证明其适合其预期目的。该方法的一些关键方面，如果有更改，则将改变该方法的特征，从而导致原始方法验证无效。

由于这个原因，只能接受微小的变化，例如流动相只允许最大5%的变化，以确保分析物在适当的时间窗内洗脱。

⑶ 对于色谱方法(如 HPLC、GLC)，验证数据是否按照APVMA农药兽药产品指南充分证明了产品中活性成分的选择性、线性、范围、精密度和准确性。

⑷ 产品中活性成分含量的分析方法是否也用于杂质含量的测定(包括有毒理学意义的杂质)，是否能够检测和定量杂质。如果没有，是否提供了一种或多种能够检测和定量杂质的单独分析方法。

⑸ 如果相关，对于色谱方法(如 HPLC、GLC)或非色谱方法(如定量核磁qNMR、原子吸收分光光度法AAS)，验证数据是否根据农药使用产品指南证明了降解产物和化学产品中任何毒物质的选择性、线性、范围、精密度、准确度、以及检测限量(LoD)和定量限量(LoQ)。

⑹ 是否提供了分析物浓度计算的实例。

⑺ 是否提供了分析参考标准品的纯度。

⑻ 如果相关，是否使用公认的分析方法(如药典、CIPAC)进行理化检验(如无菌性、pH、颗粒大小、悬浮率)。如果没有，是否提供了方法细节以及方法是否符合目的。

APVMA评估这些信息的目的是确保批次分析和存储稳定性结果可以被认为是可靠的。

12 包装

APVMA评估农药制剂的容器和包装的如下信息：⑴ 化学品的净含量是否如所声明；⑵ 产品的存储稳定性是否已在推荐的包装材料中得到证明；产品最小包装尺寸的存储稳定性是否得到了证明；⑶ 包装材料是否发生了物理化学变化，如果是，它们有何意义；⑷ 有任何与产品稳定性相关的问题，需要有与包装材料相关的特殊说明。比如，由于产品光稳定性问题，需要在使用后将包装容器放回到外包装箱内。

APVMA评估这些信息的目的是确保产品的净含量在输入到登记档案时是正确的，并保证包装(包括初级容器、封件和任何关键次级包装容器)适合于特定用途。

13 标签

对于化学和制造风险评估，APVMA评估制剂产品标签的以下方面：⑴ 活性成分的名称是否正确；⑵ 活性成分浓度是否正确；⑶ 如果相关，根据当前的毒物标准(Poisons Standard)是否有任何非活性成分被归类为毒物，它们的名称和浓度是否正确；⑷ 对于农药产品，要有标准的或其他适当的储存说明(见农药标签法典第19节：储存与处置声明)；⑸ 如果相关，存储说明是否有数据支持；⑹ 对于兽药产品，是否指定了存储温度，其稳定性是否有数据支持；⑺ 产品标签上是否有任何必要的储存说明(如“避光”“不要暴露在低温条件下”)，或由申请人提出，或由产品稳定性评价所产生；⑻ 产品标签上是否有不受适当的化学与制造数据支持的声明。

APVMA评估这些信息是为了确保登记记录的注册细节和标签细节正确且一致。