运动认知功能减退综合征的研究现状

黄馨仪 翁卫群 韩悦

随着年龄的增长，老年人的许多基本功能比如感觉、认知、身体功能等会下降，这使得他们很容易发生跌倒、残疾甚至死亡等不良事件。步态异常和认知功能下降在老年人中常见，越来越多的证据表明，这2种疾病是痴呆前期综合征（pre-dementia syndrome），即在痴呆有明显症状之前就已经存在［1］。步态异常和认知下降并存不仅是潜在的病理指标，也是痴呆发展的有力指标。与出现单一的认知下降或缓慢步态相比，运动认知功能减退综合征（motoric cognitive risk syndrome，MCR）在多个研究中被证明提高了痴呆的预测效度［2］。目前，国外多个研究机构已经开展了深入细致的步态参数与认知障碍程度以及两者关系的临床研究，提示步态异常可作为认知功能障碍发病早期的判断指标。目前我国对MCR 的研究尚处于起步阶段，本文针对MCR进行综述。

1 MCR的概述

1.1 定义 MCR的定义是指在没有痴呆或运动障碍的老年人中同时存在主观认知障碍（subjective cognitive complaint，SCC）和缓慢步态［3］。有调查发现，与发生认知障碍相比，伴有步态减慢的认知减退早出现了十几年，因此研究者们认为MCR 是预测各种老年疾病如痴呆、跌倒、残疾和死亡率的有效工具［4］。研究发现，在美国和欧洲的老年人群中，MCR 与认知功能衰退、痴呆发生的风险增加有关，包括AD 和血管性痴呆（vascular dementia，VaD）［2-3］。有研究认为，在痴呆前期的各阶段中，主观认知损伤（subjective cognitive impairment，SCI）是第一阶段；第二阶段是孤立的轻度认知功能障碍（ mild cognitive impairment，MCI）或MCR；最后阶段即MCI和MCR两者的结合［5-6］。

1.2 亚型 不同的量化步态参数显示出与认知领域不同的关联。例如，摆动时间可以预测记忆区域的衰退，步长可以预测执行区域的衰退［7］，定量步态参数可以预测认知的衰退［8］和痴呆［7］。之前的研究已经报道，以下8个步态变量与认知功能、痴呆以及跌倒有关，即步速、步幅、节奏、摆动阶段、站位阶段、双支撑阶段、步幅变异性和摆动时间变异性［9］。因此有研究者选择步速、步幅、摇摆时间、步长变异性和摆动时间变异性将MCR分成了4个亚型：短步距MCR（MCR stride length，MCRsl）、慢摇摆MCR（MCR swing time，MCRsw）、步距易变MCR（MCR stride length variability，MCRslv）以及摇摆时间易变MCR（MCR swing time variability ，MCRswv）［10］。MCRsl 和MCRsw 被定义为低于同年龄和性别人群平均值1 个或多个标准差，MCRslv 和MCRswv 被定义为高于同年龄和性别人群平均值1 个或多个标准差。MCR 的亚型之间不是相互排斥的。MCR亚型呈现出不同的认知障碍的特征：较低的整体认知功能与MCRv有关，而MCRswv则主要与记忆下降有关［11］。MCR 亚型能够识别具有不同认知和危险因素特征的老年人，并预测认知障碍。不同的MCR亚型反映了认知特征的差异，这可能帮助我们发现不同的潜在的痴呆病理，但还需要进一步的临床病理研究来支持这些发现。

2 发病率

研究表明，年龄增长与MCR 显著相关，然而MCR患病率在性别上差异不显著［1-2］。据报道，60岁以上的男性MCR 的发病率为6.9%，女性为7.2%。Verghese等［2］的一项涉及全球17 个国家的26 082 例老年人（年龄60～114 岁）的研究显示：MCR 在老年人群中常见，全球患病率约为9.7%。MCR 在6 个低收入或中等收入国家（南非、俄罗斯、中国、印度、墨西哥、加纳）的患病率为5.3%～15.5%。Verghese等［3］在美国社区人群中的一项长达9 年对照研究表明，MCR 的总患病率为7%，MCR组的痴呆发病率为66/1000人·年，非MCR组为24/1000人·年。2015年，一项由日本国家老年病学和老年病学老年综合征研究中心开展的，共9683例老年人（52%为女性，平均年龄73.6 岁）参与的研究发现，社区老年人MCR 的患病率为6.4%。在爱尔兰的社区中发现，老年人MCR的患病率为2.56%［11］。法国的一项横断面研究显示，MCR的患病率为18.2%［6］。

3 危险因素

3.1 炎症反应和心血管疾病及其危险因素（cardiovascular disease and their risk factors，CVDRF） 低度慢性炎症或“炎症老化”可能是老年人步态缓慢和认知功能下降的主要生物学原因之一。动脉粥样硬化是一种慢性炎症，他会导致老年人心血管功能紊乱，从而增加功能损失（包括认知能力和身体机能）。此外，慢性炎症会直接影响老年人的中枢神经系统（如淀粉样蛋白斑块），并增加心血管疾病的发生风险。Beauchet 等［5］发现，MCR 与CVDRF 存在显著相关性，这些发现提示血管机制可能是MCR 病理生理学的基础。我们需要更多的研究来佐证这一因素，因为健康状况的潜在差异以及行为、文化和生活方式因素的差异可能影响不同人群中MCR与CVDRF的相关性。

3.2 肥胖 多个研究发现，肥胖也是MCR 的一个危险因素［2］。赵筱汐等［12］认为，肥胖能够促进机体多种炎性因子的分泌，并通过炎性因子诱发肥胖相关并发症，或调节炎症信号通路、激活神经细胞、引发神经炎症等途径，继而影响脑部功能，导致认知障碍。弗雷明汉心脏研究报告称，与非肥胖病人相比，肥胖病人的认知功能受损程度更为明显［13］。

3.3 脑小血管疾病（cerebral small vessel disease，CSVD） CSVD 是引起老年人认知下降的重要原因之一。研究者发现，腔隙性脑梗死病人发生轻度血管认知功能障碍的危险因素主要包括受教育程度、病灶位置、颈动脉斑块、高血压、DM、高脂血症、CHD 等［14］。Wang 等［15］的影像学研究发现，在印度老年人群中，额叶腔隙性脑梗死的发生与MCR 有关。MCR 中同时存在步态和认知缺陷可能表明大脑结构或功能区早期的改变。

3.4 抑郁症及其药物作用 有文献指出，老年人MCR发生与抑郁症有关［16］。此前有研究表明，使用抗抑郁药与步速、步幅缩短有关［17］。就目前来说，抗抑郁药的使用对MCR 的影响的观点比较新颖，可能是未来研究的一个重要方向。

3.5 生活方式 在生活方式上，久坐和缺乏运动都是MCR 的危险因素［11］。有研究使用了两个问题来调查受试者是否缺乏体育运动：“你是否进行适度的体育锻炼或是以保持身体健康为目的的运动?”和“你是否进行旨在保持身体健康的低强度体育锻炼?”如果受试者对这两个问题都回答“不”，那么被定义为缺乏运动。研究发现，健康组比MCR 组的受试者更频繁地进行体育活动锻炼［18］。因此增加体育活动、锻炼肌肉和强调健康饮食的干预措施可能是提高MCR 病人生存的有益策略，应该进行更深入的研究。

3.6 其他危险因素 有文献指出，老年人的MCR 发生率还与PD、DM、卒中、跌倒有关。目前由于不同的人种在健康、行为和生活方式等方面存在差异，因此在不同社会背景中研究MCR的危险因素是必要的。

4 MCR的诊断标准

MCR的诊断标准是建立在MCI的标准之上的，不同的一点是，以MCI的认知测试为基础的客观认知损害标准被MCR 中的缓慢步态所取代。（1）存在主观的认知障碍。常使用标准化问卷评估，例如临床痴呆评定量表（CDR）、老年抑郁量表（GDS）或AD8 痴呆筛查问卷。（2）存在缓慢步态：定义为速度低于同年龄和性别人群平均值1个或多个标准差。（3）具有日常生活能力：在穿衣、进出房间、洗澡或淋浴、吃饭、进出床和使用厕所时没有困难。（4）没有痴呆：主要根据精神疾病诊断准则手册（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅳ）和临床神经学检查，医生通过病人主诉、回顾病史、认知问卷测试和（或）临床访谈进行痴呆的临床诊断。见表1。

5 步态评估

随着年龄的增长，老年人的步态参数（如速度、步长、摆动时间）会受到肌肉骨骼功能、运动功能、平衡、体位反射、感觉功能和感觉运动整合以及心血管功能紊乱的影响，从而导致步态异常。研究表明，大约35%70岁以上的老年人和大多数85岁以上的老年人有临床诊断的步态异常［19］。许多神经系统疾病在老年人中也常以步态障碍为早期症状，因此老年人步态障碍是神经系统疾病的一项敏感指标，常预示疾病的发生或发展。步态障碍即使在健康老年人中也是一种独立的危险因素，高度预示认知功能下降及痴呆的发生［20］。尽管缓慢步态可能由神经学以及非神经学原因引起。但先前已有研究表明，不管其潜在病因如何，缓慢步态本身或者作为MCR的一部分，都与痴呆的发病风险增加有关［3］。因此，使用步速作为MCR 的一个标准，提高了MCR 作为痴呆风险评估工具在各种临床环境中的可行性［10］。目前，研究者们在收集MCR的步态情况时常常使用的方法有GAITRite®系统或定时步行测试。

5.1 GAITRite®系统 GAITRite®系统是一种成熟的量化步态的方法，被研究者们广泛应用于临床和科研领域，具有良好的有效性和可靠性［21］。GaitRite®垫子是一种便携式走道，内置压力传感器，当受试者走到垫子上时，他能够记录各种速度空间步态参数，包括行走速度、步调、步幅长度、支撑力和脚的放置角度［22］。走道尺寸为8.5 m×0.9 m×0.01 m（长×宽×高），有效记录面积为6.1 m×0.61 m（长×宽）［10］。步态速度在正常步行状态中由研究助理或护理人员进行测量。受试者被要求在一个安静、光线充足的房间里，穿着舒适的鞋子，没有任何附加的监视器，以他们通常的速度，在装有仪器的走道上行走。研究者可以选取速度、步幅、摆幅时间、摆幅长度变异性和摆幅时间变异性定义受试者MCR的亚型［10］。

5.2 定时步行测试 除了大多数研究常用的GAITRite®系统来测量病人的步态，按照一个标准化程序的定时步行测试也是研究者们常用的测试方式之一。例如，日本的研究者在收集MCR 老年人的步态速度时采用了6.4 m 步行测试，测试者对参与者在地板上标记的中间2.4 m 区域进行计时，计算步行速度。还有加拿大研究者在收集资料时使用的是6 m步行测量方法，计算步行速度。

6 MCR的预测作用

6.1 对残疾的预测作用 残疾被定义为需要帮助或无法完成日常生活中的七项活动中的任何一项：洗澡、在家里走路、起身、穿衣、喂食、上厕所和梳洗［23］。目前讨论MCR 与残疾之间关系的研究较少。然而有研究指出，如果不在早期阶段给予适当的医疗照顾，同时存在记忆力下降和身体限制的老年人很可能会发生残疾（或失去独立性）。

6.2 对跌倒的预测作用 跌倒的危险因素是多因素的，包括身体损伤，如步态和平衡的降低，以及在执行功能、注意力、处理速度和记忆领域的认知损伤。老年人行走时，步态容易出现各种复杂的问题，而步态异常是老年人跌倒最常见的危险因素，也预示着痴呆的发病风险［24］。Callisaya 等［25］研究发现，MCR 病人的跌倒风险高达44%，MCR 是一种高风险的临床综合征，可以预测老年人摔倒等不良后果。因此，建议医务人员要加强对老年人步态异常与跌倒关系的认识并提高重视，定期监测老年人步态的动态变化，评估是否存在跌倒风险，制定个性化干预方案并有效实施以预防跌倒。

6.3 对痴呆的预测作用 SCC 与认知功能减退和痴呆风险增加有关［26］。最近，一项系统回顾和Meta 分析了缓慢步态与痴呆发病率的关系，结果显示当病人出现步态缓慢时，可以预测痴呆，尤其是VaD［24］。研究发现，符合MCR 标准的老年人患痴呆的风险是正常人的3 倍以上，患VaD 的风险是正常人的12 倍以上［3］。在具有纵向数据的3 项研究的亚样本中，MCR病人患痴呆的概率几乎是正常人的2 倍，患AD 的风险是正常人的2.2 倍［27］。因此，步态缓慢和认知障碍的结合（即MCR）是一种强有力的临床症状，可用于识别那些将要发展为痴呆的高危人群。

6.4 对死亡的预测作用 虽然MCR 是一种痴呆前期综合征，但也可能通过非认知方面的途径导致死亡。有研究表明，步态速度是生存的一个非常强大的预测因素，同时认知障碍也可以预测死亡率［16］。MCR涉及认知和步态，可能是更敏感的死亡预测因子。Ayers 等［1］队列研究结果显示，MCR 与11 867 例老年人（≥65 岁）的死亡风险增加70%存在相关性，并且年龄越大，死亡率越高，与女性相比，男性的死亡风险更高。另一项19 年的随访研究结果显示，MCR 与中长期死亡风险增加有关［28］

7 生物学机制

目前MCR 潜在的生物学机制尚未建立。促炎和抗炎细胞因子介导的炎症被认为在AD和VaD 的发病机制中起着关键作用。Sathyan 等［29］前瞻性地检测细胞因子基因的变化是否在530 例德系犹太人社区居民的MCR 发生发展中起作用，结果发现IL-10 基因通过MCR 途径在痴呆发病机制中具有作用，增加了老年人发生MCR 的风险。但与此不同的是，国际阿尔茨海默病基因组学项目（IGAP）的一项Meta 分析显示，IL-10 基因与AD 之间没有显著相关性［30］。两个研究结果的差异可能是由于表型和研究方法的不同。除了目前已经发现的血管机制，未来的研究还应探讨神经退行性过程，如淀粉样变或突触病是否有助于MCR的发展等。

在影像学检查中，Beauchet 等［31］对MCR 病人脑容量的计算机断层扫描研究表明，脑灰质出现普遍萎缩。Blumen 等［32］对来自3 个不同队列（2 个北美队列和1 个法国队列）的267 例未患痴呆的老年人的脑灰质网络进行了识别，发现MCR 主要与脑区灰质萎缩有关，脑区灰质萎缩与步态的控制方面（如运动规划和调节）有关，而与步态的运动方面（如启动和维持步态）无关。

8 思考与展望

MCR的诊断方法简便，在医疗资源贫乏的环境或国家中易于操作，成本较低，可以帮助简化高危个体的病因学调查。在临床上，诊断MCR 可以帮助医生早期发现并确定MCR 的病因和危险因素，为病人推荐预防策略，以降低MCR 发展为痴呆的风险。另外关于MCR 的干预措施研究较少，我们要从已知的危险因素入手，从步态和认知两方面进行合理的干预，在更大的样本量中进行研究。MCR 作为一种相对较新的痴呆前期综合征，缺乏生物学研究。了解步态和认知领域的损伤，以及他们与MCR 之间的关系，具有广泛的公共卫生意义，也可能阐明MCR 背后的生理和病理学机制，帮助发现新的治疗方法，为痴呆的风险人群制定共同的全球预防策略。