内脂素与动脉粥样硬化病变关系研究进展

蔡倩倩 骆天炯

动脉粥样硬化是引起急性冠脉综合征、脑梗死等常见心脑血管疾病的基础病变，心脑血管疾病会对居民的生活产生重大负担，且脑血管病、CHD 死亡率持续上升［1］，是目前除癌症外我国居民的首位死亡原因。动脉粥样硬化的基础病变是内膜下脂质积累，内膜灶状纤维化，粥样硬化斑块形成，管腔狭窄，引起相应组织器官缺血性改变［2］。越来越多的研究表明，炎症反应在动脉粥样硬化病变中起到重要推动作用，如氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）在血管内壁附着诱发内皮炎症反应，从而引起内皮功能障碍等。然而，动脉粥样硬化炎症反应的具体过程尚不明确。内脂素自1994 年被Samal 等人发现以来，各学者对其研究颇多。有研究指出，内脂素水平升高不仅是CHD 的危险因子，且与颈动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性外周动脉闭塞症的严重程度呈正相关［3-5］。内脂素最初发现由骨髓基质活化的淋巴细胞分泌，能与IL-7、干细胞因子协同刺激前B 细胞集落形成而调节免疫反应，后被发现表达于人体各个组织，参与多种生理病理活动。内脂素通过多种途径促进炎症反应进展：（1）诱导中性粒细胞合成，增加中性粒细胞趋化性，抑制中性粒细胞凋亡；（2）作为强效趋化因子，刺激单核细胞穿出血管游走到炎症部位，并加速单核/巨噬细胞的分化；（3）促进外周血单核细胞释放促炎性细胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α；（4）上调单核细胞表面共刺激分子CD54、CD40 和CD80 的表达，激活抗原提呈功能，增强T 细胞反应；（5）与Toll 样受体4（toll-like receptor，TLR4）结合激活NF-κB，促进炎症反应的发生。尽管动脉粥样硬化的发病机制尚不十分明确，且内脂素与动脉粥样硬化关系的研究结果存在差异，但内脂素在动脉粥样硬化病变过程中发挥重要作用是受到肯定的。

1 内脂素与内皮细胞

血管内皮细胞是分隔血液和血管的屏障，并具有内分泌功能，可以通过分泌血管活性因子而减少血管通透性、抑制炎症细胞迁移与趋化、抗PLT 黏附聚集、调节血管收缩与舒张等［6］。内皮功能障碍被认为是动脉粥样硬化前期可逆性病变［7］，在动脉粥样硬化发病过程中起重要作用。

既往研究显示，内脂素通过上调TNF-α、细胞间黏附分子（ICAM）、血管间黏附分子（VCAM）等炎症介质的表达，促进单核细胞在血管内皮黏附聚集，引起血管壁炎症反应。TNF-α还能促进LDL 在血管壁的黏附，增加内皮细胞对LDL 的转胞吞作用，增加内皮下脂质沉积［8］。 Nencioni 等［9］研究结果显示，内脂素促进内皮细胞产生血清趋化因子1，增加中性粒细胞活性，加剧动脉粥样硬化炎症反应。另外，内脂素可通过激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide binding oligomerization domain like receptor proteins 3，NLRP3）炎症小体，提高半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的活性及IL-1β的表达，引起内皮细胞炎症反应及功能紊乱［10］。内脂素尚能引起内皮细胞DNA 损伤及端粒酶功能障碍，诱导内皮细胞衰老，引起内皮功能障碍［11］。近年研究发现，内脂素通过缺氧诱导因子依赖性通路诱导内皮细胞产生结缔组织生长因子，从而促进血管重构，加剧动脉粥样硬化病变［12］。

内皮祖细胞是存在于骨髓中并具有增殖分化功能的幼稚内皮细胞。当内皮细胞功能受损时，内皮祖细胞分化为成熟内皮细胞迁移黏附到受损部位，修复损伤以维持正常内皮功能。有学者指出，内脂素可上调沉默信息调节因子1（SIRT1），抑制内皮祖细胞衰老、促进内皮祖细胞增殖迁移，增强内皮祖细胞对受损内皮细胞的修复作用［13］。最近研究发现，内脂素通过激活NF-κB 而上调IL-6、ICAM-1 表达，诱导内皮祖细胞凋亡，削弱内皮祖细胞的修复作用［14］。ox-LDL参与动脉粥样硬化病变的各个阶段，ox-LDL在血管壁黏附聚集，激活巨噬细胞及辅助性T 细胞诱发血管壁炎症反应，并引起巨噬细胞脂质负载，促进动脉粥样硬化斑块的形成［15］；ox-IDL 通过抑制内皮型一氧化氮合酶生成，减少内皮祖细胞一氧化氮（NO）产生及对NO的利用率，抑制内皮祖细胞生成并诱导内皮祖细胞凋亡［16］。近年研究指出，ox-LDL可降低内皮祖细胞端粒酶活性，引起内皮祖细胞衰老，而内脂素通过诱导内皮祖细胞SIRT1表达，逆转ox-LDL介导的内皮祖细胞衰老［17］。

2 内脂素与巨噬细胞

巨噬细胞是动脉粥样硬化斑块内主要的先天性免疫细胞，在动脉粥样硬化斑块形成过程中发挥重要作用。巨噬细胞既参与血管壁炎症反应，又形成泡沫细胞构成斑块主要成分，更是内脂素的重要来源［18］。Yun 等［19］的报道显示，内脂素不仅促进单核/巨噬细胞的分化，增强其吞噬作用，还促进分化中的单核巨噬细胞产生IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎性细胞因子，促进动脉粥样硬化炎症反应。最近有报道提出，内脂素在细胞内和细胞外可能产生相反的作用。内脂素在细胞内促进巨噬细胞向具有促炎作用的M1型巨噬细胞转化，恶化动脉粥样硬化病变；而在细胞外，内脂素减弱趋化因子2 依赖性的单核细胞趋化性，诱导巨噬细胞向具有抑制炎症反应作用的M2 型巨噬细胞转化，并增加巨噬细胞对凋亡的抵抗力，抑制动脉硬化进展［20-21］。

巨噬细胞不仅在动脉粥样硬化炎症反应过程中发挥关键作用，也是斑块的重要组成部分。斑块内泡沫细胞的形成是巨噬细胞胆固醇摄取与排泄比例失衡的结果。LI等［22］发现，抑制小鼠内脂素表达可以上调载脂蛋白水平，增加巨噬细胞内胆固醇逆向转运，升高HDL-C浓度，并增加动脉粥样硬化斑块内胶原蛋白积累，从而达到抑制斑块形成、稳定斑块的作用。相似的报道指出，内脂素通过上调清道夫受体和CD36的表达，下调ATP结合盒转运蛋白A1、ATP结合盒转运蛋白G1 的表达，增加巨噬细胞内的胆固醇积累，促进泡沫细胞、粥样硬化斑块的形成［23-24］。

3 内脂素与平滑肌细胞

生理状态下的平滑肌增殖迁移可以修复血管损伤，病理状态下的平滑肌增殖迁移则可激活纤维细胞膜表面LDL 受体，促进脂质在内膜下积累，加重动脉粥样硬化病变［2］。内脂素通过激活TLR4 促进内膜平滑肌细胞异常增生，促进动脉粥样硬化发生［25］。

4 内脂素与斑块稳定性

动脉粥样硬化斑块引起的动脉狭窄可以引起心脑血管等多系统急慢性缺血性疾病，粥样硬化斑块脱落引起的动脉堵塞则可以引起心肌梗死、肺血栓栓塞等威胁生命的重大疾病。动脉粥样硬化斑块稳定性与炎症细胞水平、斑块纤维帽厚度密切相关［9］。粥样硬化斑块破裂处内脂素水平上调［16］，而内脂素作为单核细胞的趋化剂，可诱导其向动脉粥样硬化病变处迁移［26］，并通过促进ICAM-1、VCAM-1等的表达，促进炎性细胞向血管内皮迁移定位［27］，这无疑增加了病变部位炎症细胞水平，破坏斑块稳定性。另外，Zhang 等［8］指出，内脂素通过激活NF-κB 并促进其向细胞核内转移，上调基质金属蛋白-2（MMP-2）、MMP-8、MMP-9 的表达，降解细胞外基质，破坏粥样硬化斑块的稳定性。

5 小结

在过去二十余年里，已有较多内脂素在动脉粥样硬化病变中作用的相关性研究，如内脂素促进血管内皮炎症反应、促进巨噬细胞脂质摄入形成泡沫细胞、降解斑块外基质增加斑块易损性等。尽管内脂素与动脉粥样硬化病变的关系研究已取得较大进展，但仍存在争议。内脂素在细胞外发挥促动脉粥样硬化作用，而在细胞内对动脉粥样硬化具有保护作用，这或许能为差异性研究结果提供解释。内脂素抑制剂在动脉粥样硬化动物模型中的使用初步显示了其抗动脉粥样硬化作用，但仍需进一步研究。