老年维生素D缺乏合并骨质疏松症研究进展

刘晓颖 王佳贺

维生素D（VitD）是一种脂溶性类固醇激素，早在生命进化阶段，就是高等动物维持体内钙磷正常和骨稳态所必需的物质［1］。VitD 能够促进肠道钙、磷的吸收，抑制成骨细胞凋亡，促进成骨，维持骨量和骨骼健康。因此，VitD 缺乏与骨质疏松症（osteoporosis，OP）关系密切。OP 是现代社会常见老年疾病之一，与增龄密切相关，可能导致骨质疏松性骨折，严重影响生活质量。因此，深刻认识VitD 缺乏及其与老年OP 的相关性并积极防治尤为重要。

1 VitD缺乏和OP的现状

VitD 缺乏的现象普遍存在于世界各国，根据对VitD 不足和缺乏的新定义，全球约10 亿人口存在VitD 不足或缺乏。在美国，有5000 多万青少年VitD不足或缺乏，绝经后妇女发生VitD 缺乏的比例超过57.1%，60 岁以上人群VitD 缺乏比例为40%～100%［2］。在沙特、澳大利亚、印度、黎巴嫩等国，儿童和成人VitD 缺乏比例为30%～50%［3］。在我国，60岁以上老年人VitD 缺乏比例为55.4%～84.2%。从地域分布来看，在高纬度地区，日照量相对少，皮肤通过紫外线照射产生的VitD3 少，人群VitD 缺乏比例更高。从季节分布来看，冬季因紫外线被臭氧层吸收，辐射强度减小，故皮肤合成VitD3亦减少。

全球OP 的患病率也在逐年增加。在欧盟和美国50 岁及以上人群中，OP 病人约占该年龄段人口的15%和10%，且随着年龄增长，OP 的患病率呈上升趋势［4］。有调查显示，我国40 岁以上人群每年OP 患病人数约为1.4 亿，且年龄每增加10 岁，男女OP 的发病率分别增长约15%和21%［5-6］。我国60岁以上老年人OP发病率为56%，其中部分地区高达70.9%，绝经后妇女约为60%～70%，甚至可达78.6%［7］。

2 老年人VitD缺乏的原因

人体VitD 的主要来源为食物摄入和光照后由自身皮肤合成，通过饮食摄入的VitD 占20%，而80%是在暴露于紫外线后由皮肤中的7-脱氢胆固醇合成。因此，当有足够的阳光照射时，VitD 是不需要饮食补充的。老年人VitD 缺乏的原因主要有：（1）7-脱氢胆固醇在皮肤中的含量相对恒定，但在60 岁时开始下降。70 岁的老人和25 岁的成人暴露在相同强度的阳光下，70 岁老人所产生的VitD3 仅为25 岁成人的25%［2］。（2）老年人户外活动种类少、时间短，且饮食习惯特殊，摄入富含VitD 的肉、蛋、鱼肝油等食物较少，加之自身消化能力下降，胃肠吸收少，故VitD 缺乏常见。（3）老年人皮肤萎缩及增龄所致的肾功能衰退，使机体VitD合成和活化减少。

3 VitD 缺乏与骨密度（BMD）减低、跌倒和骨质疏松性骨折

VitD的经典效应是调节钙、磷代谢，增加小肠对钙和磷酸盐的吸收，增加骨骼矿化的原料；刺激成纤维细胞生长因子23（FGF23）的表达；与甲状旁腺激素（PTH）协同调节远端肾小管钙重吸收和骨转换；通过反馈环调节PTH的释放。严重的VitD缺乏会导致骨矿化不良、佝偻病、骨软化和弥漫性肌肉疼痛。多项研究显示，25羟维生素D［25（OH）D］水平与髋骨BMD 呈正相关。VitD缺乏引起低BMD的原因有：（1）肠道吸收钙减少，血PTH水平升高，刺激破骨细胞成熟，溶骨活跃，骨量减少，BMD减低；（2）VitD水平下降，导致成骨细胞产生的胶原矿化缺陷，骨吸收增加，骨量丢失，也使BMD减低。但也有研究指出，只有在VitD缺乏的情况下，VitD水平才与BMD呈正相关［8］。张良明等［9］的研究发现，在VitD缺乏的OP 病人中，女性病人VitD 水平与BMD 呈正相关，但男性病人VitD水平与BMD的关系尚需要进一步证实。因此，性别因素在VitD水平和BMD关系中的作用，尚存在争论。但是，血清VitD水平与绝经后妇女和中老年男性人群的BMD下降明确相关［10-12］。因此，对于中老年人群，改善VitD缺乏有利于提高BMD，国内外指南也推荐补充VitD来防治OP［13-14］。

VitD 能够促进肌肉发育和成熟，通过改善肌肉和神经系统的功能增加机体平衡能力。有研究表明，人体肌肉的反应速度和强度均与VitD水平呈正相关［15］，VitD 缺乏可致成人肌无力。老年人VitD 缺乏，影响骨骼肌代谢，也与肌无力发生有关，是60 岁以上人群发生跌倒的独立危险因素。老年人25（OH）D 水平与下肢肌力、握力、行走距离明显相关［16］，当25（OH）D浓度＜10 ng/mL 时，肌少症的发生风险将增加1.46 倍［17］。肌少症和OP 均导致老年人跌倒风险增加，而跌倒是骨质疏松性骨折的主要诱因之一。Bischoff-Ferrari等［18］指出，补充VitD 有利于维持老年人下肢肌力，尤其是VitD不足的老年人更加获益。

骨折是老年骨质疏松病人严重并发症之一，VitD缺乏通过对骨骼和肌肉产生的双重不利影响，导致骨折风险增加。目前，VitD 缺乏已被公认是骨质疏松性骨折的一个危险因素。补充VitD 可以通过改善肌肉和神经系统的功能来增加肌力，协调平衡，防止跌倒，进而防止脆性骨折的发生。研究证实，低水平的25（OH）D 与骨折有关，补充VitD 可以降低65 岁以上病人发生髋部和非脊椎骨折的风险，使髋部骨折发生率降低33%［19］。

4 合理补充VitD防治老年OP

VitD通过调节肠内钙吸收，刺激骨吸收，维持血清钙浓度。理论上足够的VitD可以最大限度地发挥抗骨质疏松药物的治疗效果，从而降低骨折风险，对OP 的治疗十分重要。临床上将血清25（OH）D 的浓度作为衡量VitD 缺乏的指标，同时，理想的血清25（OH）D 水平也是抗骨质疏松药物发挥作用的关键。欧洲骨质疏松症和骨关节炎临床和经济学会（ESCEO）推荐OP 病人血清25（OH）D水平不得低于20 ng/mL，而对于存在跌倒及骨折高风险的老年病人来说，血清25（OH）D水平应达到30 ng/mL。一项Meta分析表明，65岁以上人群补充高剂量VitD，跌倒风险可降低19%，如果血清25（OH）D 水平能达到24 ng/mL，跌倒风险可降低23%；但如果VitD剂量不足，血清25（OH）D水平未能达到24 ng/mL，则跌倒风险不能降低。对于跌倒和（或）OP病人，可根据其25（OH）D水平，给予不同剂量的负荷量补充，负荷量过后，可以长期维持量继续补充。需警惕，病人血清25（OH）D 浓度超过150 ng/mL 时，可能出现高血钙、高尿钙及肾脏功能损伤。因此，建议OP 病人在增加日照时间、加强户外活动、每天补充600～1000 IU 普通VitD 的基础上，还需定期监测病人血清25（OH）D 和PTH 水平，及时调整VitD 的剂量［20-21］。

近年来对基因多态性认识的不断深入，我们发现不同人群补充VitD 的吸收效果并不一样。因此可以对缺乏VitD的人群进行基因多态性分析，通过检测其基因水平更加合理地补充VitD，达到有效防治与VitD缺乏相关的老年疾病，进而提高老年人的生活质量。然而，盲目大量补充VitD 则可能引起中毒现象，需引起重视。补充过量VitD会引起肠道钙吸收增加，出现血钙、磷增高，使软组织钙和磷酸盐沉积增多，影响心血管、泌尿及呼吸系统的功能。国外曾有服食过量VitD 强化牛奶而引起中毒的事件发生。此外，VitD 补充过量的危险还与钙和磷过量摄取有关。但也有研究指出，健康成人每日服用VitD 10 000 IU，连续服用5个月，并未出现不良反应。骨科医生的建议是，如果肾脏功能正常，补充VitD所致中毒是不存在的。故关于过量VitD导致中毒的问题还需要进一步深入研究。但安全问题不容忽视，若发现可疑VitD 中毒的病人，应及时采取措施，立即停止VitD 的补充，应用利尿药物促进血钙排出，给予激素促进肠道钙吸收，以及利用降钙素抑制骨钙释放等。

VitD 是人体重要的生理激素，对骨骼代谢调节意义重大。随着对其研究的深入，已经发现VitD的广泛生物学作用与多种老年性疾病相关。老年人皮肤合成VitD 的能力下降，肾脏对其进一步转化功能也减退，加之户外运动少、饮食习惯问题，VitD 缺乏或不足日益加重。纠正VitD 缺乏不但可以减少OP病人跌倒和骨折的发生，还可以减少老年人肌肉萎缩及肌无力等。因此，合理有效地补充VitD 将会使更多老年OP病人获益。