对甲苯磺酸在杂环合成中的应用研究进展

吴毅斌，何 潇

（1.绍兴文理学院化学化工学院，浙江绍兴312000；2.浙江省嵊州市环境保护监测站，浙江嵊州312400）

对甲苯磺酸（分子结构式：p-CH3C6H4SO3H,也写作TsOH）,是一个不具有氧化性的有机强酸，在一些情况下可以代替无机强酸[1]，通常情况下为白色针状或粉末状结晶，可溶于水、醇、醚和其他极性溶剂，可作为酸催化剂应用于酯化反应、酯交换反应等过程中[2]，极易潮解，易使棉织物、木材、纸张等碳水化合物脱水而碳化，难溶于苯、甲苯和二甲苯等苯系溶剂。对甲苯磺酸作为催化剂的应用范围很广，可用于缩醛、脱水、烷基化、脱烷基、贝克曼重排、聚合、解聚反应，所得的产物纯度较高，颜色较浅[3]。

杂环化合物广泛存在于自然界，例如核酸、某些维生素、抗生素、激素、色素和生物碱等。许多天然或者人工合成的杂环化合物都具有潜在的药理活性。近年来，利用对甲苯磺酸（p-TSA）催化合成杂环化合物取得了良好的效果，如合成药物、杀虫剂、除草剂[4]、染料、塑料等。本文拟综述对甲苯磺酸催化的各类杂环化合物的合成研究。

1 单杂环的合成

1.1 五元单杂环化合物的合成

咪唑是一类广泛存在于天然产物和有机体中的重要杂环化合物，含有咪唑结构修饰的化合物具有多种药理活性，在生化过程中起着重要作用[5]。据Mohamed Afzal Pasha等[6]报道，利用p-TSA在回流条件下，将安息香、苯胺、乙酸铵和醛四组分在乙醇中缩合催化，简单有效地合成1,2,4,5-四芳基-咪唑，产量高，程序温和，耗时少。Mohamed 等还探究了不同的醛与反应时间对产物收率的影响。

1.2 六元单杂环化合物的合成

5，5-二甲基-2，4-二异丙基-1，3-二氧噁烷(青叶噁烷)属环缩醛类化合物，有清香味，是理想的调香基质。它可单独作为香料使用，又可同其他香料混合，可广泛用于空气清新剂、高级化妆品、牙膏等[7]。最近，周德星[8]以对甲苯磺酸为催化剂，异丁醛和2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇(TMPD)为原料催化合成青叶噁烷,并进一步考查催化剂用量、醛与醇摩尔比、反应时间、反应温度对合成青叶噁烷反应的影响。合成青叶噁烷适宜的条件为:n(异丁醛)∶n(TMPD)=2∶1，催化剂0.2 g，反应时间2.5 h，反应温度115℃～120℃。在此条件下,TMPD 的转化率达到94.4%,青叶噁烷的选择性为99.8%。该催化剂与其他催化剂相比，价格便宜，催化性能高，工艺条件简单，容易操作。

2 稠杂环的合成

2.1 双杂环的合成

2.1.1 喹啉环及其衍生物的合成

因为大多数具有生物活性的化合物来自杂环结构，杂环化合物已成为合成和研究药物化学领域的主要化合物之一。稠合杂环系统是药物化学中的重要支架，并且出现在几种具有重要药理学特性的天然和合成化合物中。喹啉是一类重要的含氮杂环化合物，具有广泛的生物和药理活性。喹啉衍生物的合成有多种方法，其中多氟化喹啉杂环可利用多组分一锅法制取。Larisa P等[9]利用p-TSA 诱导多氟化2-氨基苯乙酮与三氟苯甲醛缩合反应，并对反应产物进行细胞毒性评价，研究发现，4-氟苯甲醛转变为更活泼的3,4,5-三氟苯甲醛会影响反应的选择性。

2.1.2 吲哚环及其衍生物的合成

吲哚及其衍生物广泛存在于自然界，主要存在于天然花油中。吲哚类化合物可用于医药、精油、香精等制备，具有广泛的作用。构建碳-羟基键并生成具有高原子含量的有价值的羰基化合物最简便的方法之一是催化炔烃进行水合，Politanskaya L等[10]在此基础上再利用对甲苯磺酸催化多氟化2-炔基苯胺生成2-氨基芳基酮和吲哚。由于多氟化吲哚核是大量生物活性化合物中的结构组分，此制备的苯并多氟化吲哚以及它们的药物在其生物活性方面具有潜在的应用。

2.2 三杂环的合成

2.2.1吖啶环及其衍生物的合成

吖啶及其衍生物是重要的化合物，含有1,4-二氢吡啶母核的吖啶-1,8-二酮因其潜在的药理活性而备受关注。吖啶及其加氢衍生物具有抗疟疾、抗癌症和抗菌等活性。Maheswari C S 等[11]通过芳香醛和磺胺与环1,3-二羰基的一锅多组分反应，通过使用对甲苯磺酸作为廉价且有效的催化剂，合成了一系列对称和不对称的1,8-二氧代-八氢吖啶二苯磺酰胺衍生物。

2.2.2 呋喃并喹啉环及其衍生物的合成

呋喃喹啉在自然界中无处不在，并且显著地表现出多种生物和药理特性，如抗真菌细菌、抗病毒、抗疟、抗癌、杀虫、抗肿瘤、抗利尿、抗心律失常、TLR-8激动剂和镇静作用等。Nagi Reddy Modugu 等[12]用4-氨基-3-甲基-5-苯乙烯基异恶唑，芳基乙二醛一水合物和4-羟基-1-甲基-2-喹啉酮的三组分一锅法，使用p-TSA 作为水溶液中的催化剂，反应合成新的异恶唑基氨基呋喃并[3,2-c]喹啉酮衍生物，方法绿色且操作简单。该方案产率高，操作简便，清洁反应特性好，与各种底物的相容性优良，且易于纯化。Modugu 等[12]还探究了不同催化剂以及不同芳基乙二醛一水合物对反应产率的影响，反应合成了一系列异噁唑氨基呋喃并[3,2-c]喹啉酮衍生物，优化了反应的条件。

2.2.3 其他三杂环的合成

Amol Maruti Jadhav等[13]为合成N-甲基-3-硝基-芳基-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-胺衍生物，开发了一种简单、高效、环保且经济的方法。在80℃条件下，在催化量的对甲苯磺酸（p-TSA）的乙醇存在下，使用2-氨基苯并咪唑，醛和（E）-N-甲基-1-（甲硫基）-2-硝基乙胺得到产物。这种方法的优点是使用廉价且易得的催化剂，反应时间短，功能范围广，通过简单的实验和后处理程序，产品耐受性和产量高。

2016年，Ahmed K等[14]利用p-TSA催化的一锅法合成产物并对一些5H-茚并[1,2-b]喹啉-9,11（6H，10H）-二酮衍生物作为抗惊厥药物进行了对接研究。

3 螺杂环的合成

最近，Krishnan Revathy等[15]报道了利用对甲苯磺酸催化邻氨基苯甲酰胺和酮，一锅法制取螺喹唑啉酮及其衍生物。喹唑啉酮在生物学上是很多活性化合物和有机合成的中间体，具有潜在的生物学和药学特性，如抗炎药、抗高血压、抗癌、抗肿瘤、抗惊厥和抗菌活性。由于它们在各个领域的作用十分重要，所以二取代二氢喹唑啉-4（1H）-酮的环境友好、高产清洁的合成方法的开发需求较大。实验将20 mol%的p-TSA 加入到10 mL乙醇中的1∶1 的邻氨基苯甲酰胺（1 mmol）和不同的酮（1 mmol）的混合物中，并使其回流适当的时间，得到产率不同的螺喹唑啉酮，再过滤除去p-TSA，得到纯化合物。

4 结束语

总之，与一般的无机酸相比，对甲苯磺酸（p-TSA）具有易得、无腐蚀性等优点，另外，由于对甲苯磺酸的水溶性好，而一般有机物在水中的溶解度比较小，这样通过简单的洗涤或者萃取即可除去反应体系中的催化剂，使得反应的后处理更加方便，而且，大多数p-TSA 催化反应可以在水等极性溶剂中进行，使得该合成方法更加符合绿色化学的要求。所以，对甲苯磺酸催化的杂环化合物的合成是现代更安全、更环保的绿色化学方法。由于杂环化合物在医药、农药、材料等领域具有广泛的应用价值，发展以绿色化学为主线的杂环化合物的合成方法，构筑更多新的、具有更高生物活性的新型杂环化合物，同时推动杂环化合物绿色合成技术的工业化应用，将使对甲苯磺酸催化的杂环化合物的合成得到更大的发展。