对于心房颤动、胃食管反流病和阻塞性睡眠呼吸暂停三者关系的认识

何权瀛

近年来，有学者对心房颤动(AF)和胃食管反流病(GERD)两个不同学科疾病的关系进行了初步探讨[1]，为我们整合和认识不同学科疾病的关系进行了初步尝试，笔者读后受到较大启示，但我们认为对于AF和GERD之间关系的研究还应该在更广泛的背景下展开。

首先简述一下GERD与AF的关系。Kunz等[2]的研究发现，校正AF相关危险因素后，GERD可使AF的发生风险增加40%；Huang等[3]的研究结果显示，GERD是发生AF的独立危险因素；Lioni等[4]的研究结果显示，GERD是阵发性AF患者左心房消融术后AF复发的独立危险因素；此外，Roman等[5]的Meta分析结果提示，GERD患者的症状越重，其发生AF的风险越高。另一方面，Knopp等[6]对425例AF患者射频消融治疗术后进行胃镜检查结果证实，77%的AF患者合并GERD；Hwang等[7]研究发现，AF患者GERD的发生风险是对照组的1.37倍；Shimazu等[8]的研究结果表明，AF是GERD的独立危险因素；Kubota等[9]的研究也显示，AF患者GERD的发病率明显升高，多因素分析结果显示，非瓣膜性AF是症状性GERD的独立危险因素。然而，也有结论相反的研究报道，如Bunch等[10]对5 288例患者进行回顾性研究，在校正其他危险因素后发现，GERD和AF之间并无明显相关。同时，Coutinho等[11]对22例阵发性AF患者进行食管pH和动态心电图检测，结果表明阵发性AF发生的时间和胃食管反流发生的时间之间并无明显相关。

既往研究对于GERD引起AF提出了以下4种机制，包括自主神经系统的作用、炎症因素、食道裂孔疝及其他因素[1]。其中，在自主神经系统的作用中谈到由于食管和心房位置临近，且由相似的神经支配，交感神经、副交感神经作用失衡是AF和GERD的共同机制，这一点似乎有点太牵强，而且也未明确交感神经和副交感神经如何失衡。虽然作者在其他因素中谈到AF的危险因素包括肥胖、睡眠呼吸暂停、糖尿病、高血压、代谢综合征、心力衰竭、冠心病等炎症性疾病。其实，这一系列问题均可通过阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)加以概括和综合。同时，作者在其他因素中也承认GERD与肥胖、代谢综合征、睡眠呼吸暂停、年龄等有关，其实这些问题均可通过睡眠呼吸暂停统一解释。作者谈到AF和GERD有共同的危险因素方面提到，肥胖和睡眠呼吸暂停是两项重要的共同危险因素，但并未深入展开讨论，我们认为在讨论GERD和AF的关系时，若加入OSA，全面分析OSA和GERD的关系、OSA和AF的关系，在此基础上进一步讨论就更容易全面理解AF和GERD的关系。因此，本文尝试逐一分析OSA、AF和GERD三者之间的关系，可能更全面、深入地认识OSA与AF及GERD的关系。

一、OSA中AF的发生率及发生机制

1983年，Guillemianult等[12]首次清楚地描述了阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)与AF之间存在一定关系，这是一项非随机的对照研究，通过对400例睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)≥25次/小时的OSAHS患者进行24小时动态心电图监测，发现3%的患者存在夜间AF阵发性发作。Mooe等[13]通过对121例准备进行冠状动脉旁路移植术的OSAHS患者进行随访，发现AHI≥5次/小时患者中有32%发生AF。Mehra等[14]的一项样本量较大的横断面对照研究对228例重度OSAHS(AHI≥30次/小时)患者和338例非OSAHS患者(AHI<5次/小时)进行比较，结果发现OSAHS患者的AF发病率高于非OSAHS患者(4.8%比0.9%,P=0.003)，上述研究结果表明OSAHS患者AF发病率较高。为了进一步证明OSAHS是AF的独立危险因素，Gami等[15]进行了一项到目前为止样本量最大的回顾性队列研究，对经多导睡眠监测(PSG)诊断为OSAHS的3 542例患者进行长达4.7年的随访，结果发现新发AF患者133例，其发生率明显高于非OSAHS患者(4.3%比2.1%，P<0.05)；单因素方差分析结果显示，OSAHS(HR=2.18,95%CI1.34～3.54，P=0.002)和年龄、性别、高血压、吸烟同样均是AF的预测因子；多因素分析发现，在年龄<65岁的患者中，OSAHS是发生AF的独立危险因素。早期的研究还表明，OSAHS越严重，患者心律失常的发病率越高。Tanigawa等[16]关于夜间血氧饱和度与AF发病关系的研究结果显示，AHI为5～15次/小时OSAHS患者的AF发病率低于AHI>15次/小时的OSAHS患者(2.47%比5.66%，P=0.02)，表明OSAHS的严重程度与AF的发生率密切相关。另外，有研究发现男性OSAHS患者夜间阵发性心律失常多见，其中夜间阵发性AF的发生率为3.0%，而在普通人群中仅为0.4%～1.0%[17]。流行病学研究显示，AF在40岁以上人群中的患病率为0.4%，而在40岁以上OSAHS患者中，其患病率为3%，高于一般人群的6倍以上[18]。Cadby等[19]的研究指出，AHI>5次/小时是AF发生的独立危险因素。我国台湾地区的一项大规模队列研究结果为进一步阐明OSAHS与AF的关系提供了更可靠的证据，该研究纳入年龄为20～75岁、既往无心律失常病史且无高血压、糖尿病、心力衰竭、缺血性卒中等重要基础合并症的研究对象共579 521例，其中OSAHS患者4 082例，其余为对照组，研究终点指标为出现新发AF，平均随访(9.2±2.0)年，结果显示，与对照组比较，OSAHS组新发AF率更高(1.3%比0.7%，P<0.001)；OSAHS组和对照组AF年发病率分别为1.38‰和0.76‰；校正年龄和性别等因素后发现，OSA是AF发生的重要危险因素(HR=1.536)，且AF的发生风险随OSA严重程度的增加而增加[20]。

国内学者对此问题也进行了一些研究。周黎阳等[21]采用Berlin问卷对1 800例睡眠障碍患者进行OSAHS诊断和分析，同时对其进行心电图检测，随机抽取60例患者进行PSG，结果显示，OSAHS组患者AF的患病率明显高于对照组(7.4%比3.8%，P<0.001)。罗亚黎等[22]的研究结果显示，OSA与COPD重叠(重叠综合征)患者的AF发生率高于对照组(OR=6.71,95%CI3.81～11.86,P<0.001)，校正人口学数据和合并症后差异仍有统计学意义(OR=2.04,95%CI1.09～3.78，P=0.025)，提示重叠综合征患者的AF发生率较高。

二、AF患者中OSAHS的患病率及发生机制

AF患者中OSAHS的发生率较高。波兰一项单中心研究结果显示，住院AF患者中OSAHS的患病率高达45.49%，远高于同年龄普通人群[23]。Braga等[24]的研究结果提示，AF患者中OSAHS的患病率高达81.6%，明显高于对照人群(60.0%，P=0.03)。有研究结果显示，阵发性或持续性AF患者中OSAHS的患病率是非AF患者的2倍[25]。Gami等[26]的研究结果显示，在312例AF患者中，OSAHS患者的比例高达49%，而在312例普通心脏病患者中OSAHS患者的比例为32%，差异有统计学意义；多因素分析发现，BMI、高血压和OSAHS与AF明显相关。据报道，AF患者中OSAHS的患病率为49%[18]。Szymanski等[27]的研究得出了类似结论，该研究共纳入266例拟行射频消融术的AF患者，其中合并OSAHS者121例(45.9%)；OSAHS患者更易合并持续性AF，而非OSAHS患者更易发生阵发性AF。

汤日波等[28]关于颈围在AF患者合并OSA中意义的研究纳入行PSG的AF患者50例，结果显示，其中36例(72%)患有OSA；颈围、校正颈围与OSAHS的严重程度具有良好的相关性，是AF患者合并OSA初步筛查的可靠指标。薛社亮等[29]比较系统地研究了合并长R-R间歇的AF与OSAHS的相关性，共纳入126例AF患者，同时进行动态心电图和夜间PSG，结果显示，67例(53.2%)符合OSAHS的诊断标准，其中AF伴长R-R间歇的发生率为71.1%，AF无长R-R间歇的发生率为45.5%，差异有统计学意义(P=0.008)；Pearson相关分析结果表明，OSAHS、AHI与AF长R-R间歇相关(P<0.05)；多因素回归分析结果显示，AHI是AF长R-R间歇的独立危险因素，AHI每增加1个单位，长R-R间歇的发生风险增加11.9%；合并长R-R间歇的AF患者OSAHS发生率较高，AHI增加可预测AF长R-R间歇的发生，此外，动态心电图监测还显示38例(81.6%)长R-R间歇患者中有31例发生于22∶00～次日6∶00(睡眠期间)。

目前认为，OSAHS引发AF发生的可能机制包括以下几点：(1)胸内压的大幅度波动；(2)全身性的炎症反应；(3)自主神经功能紊乱；(4)心房重构。而AF导致或加重OSAHS的具体机制目前尚未明确，可能与以下原因有关：(1)AF伴心功能减低时，心脏后负荷增加，静脉血回心受阻从而引起咽喉部组织水肿，加重呼吸道阻塞；(2)AF伴快速心律失常可引起心率依赖性左心功能减低，肺毛细血管楔压增加，从而刺激肺部迷走神经感受器对呼吸暂停产生影响。

三、OSA与GERD

GERD以烧心和反流为主要症状，随着患者年龄增长，临床表现复杂，且治疗较困难。随着社会经济发展、生活节奏加快、饮食规律等改变，GERD的发病率逐年上升。

国内外早期研究发现OSA与GERD常合并出现。较多研究证实OSA患者中GERD的发病率明显高于普通人群。OSA与GERD的关系很早就有学者关注。既往研究报道，55%～75%的OSA患者同时患有GERD。Heinemann等[30]的研究证实，76%的轻度OSA患者存在病理性GERD，68%的中重度OSA患者存在病理性GERD。国外研究结果证实约70%的OSA患者存在病理性GERD，且上呼吸道阻塞可诱发和加重GERD。Green等[31]对331例OSA患者夜间发生GERD情况进行前瞻性研究，结果显示，夜间GERD的发病率为62%，与Valipour等[32]报道的研究结果(58%)基本一致，且发现OSA与夜间GERD存在一定程度的相关性。北京协和医院的调查结果表明，59%的OSA患者存在明显的GERD症状[33]。蔡连英等[34]的研究表明，55%的OSA患者有明显的GERD症状。孙環等[35]收集了100例OSA患者，所有患者均完成反流性疾病诊断问卷调查，根据是否伴有GERD症状，将患者分为GERD组和非GERD组，比较两组患者的GERD症状积分、AHI及BMI，结果显示，OSA患者中GERD的发生率为58%，GERD组患者的GERD症状积分、AHI及BMI均高于非GERD组(P<0.05)。王林等[36]对76例OSA患者行PSG和夜间食道下端pH监测以了解OSA患者中GERD的发生率，结果显示，OSA患者中48例(63.2%)合并GERD。

国内外对GERD中OSA发生情况的研究较少。Cummings等[37]、You等[38]、Vela等[39]采用Berlin问卷评估GERD人群中OSA的发生风险。早前，北京协和医院柯美云[33]的调查研究结果显示，临床上GERD患者合并OSA较常见。郭兮钧等[40]的研究结果显示，35例GERD患者中，12例合并OSA，主要表现以卧位发生胃食管反流为主，占24小时总胃食管反流次数的69.4%；最长反流持续时间多发生于睡眠呼吸暂停最频繁时期；内镜检查结果显示，GERD合并OSA患者食管黏膜病变较单纯GERD者严重，认为OSA与GERD关系密切，胃食管反流是睡眠呼吸暂停的一个重要诱因。陈美玲等[41]采用病例对照研究的方法系统地探讨了胃食管反流合并OSA人群的特征，使用Berlin问卷评估OSA的发生风险，共纳入177例受试者，其中GERD组97例，对照组80例，GERD组高危OSA的发生率明显高于对照组(36.1%比17.5%，P=0.005)；反流性食管炎患者高危OSA的发生率明显高于非糜烂性反流病患者及对照组(53.3%比20.8%比17.5%，P=0.001)；多因素回归分析显示，男性(OR=12.156,95%CI1.382～106.905，P=0.024)、年龄(OR=1.142,95%CI1.051～1.220，P=0.001)、反酸合并反流性食管炎(OR=5.157,95%CI1.327～20.034,P=0.018)是GERD患者发生OSA的独立危险因素，与Vela等[39]的研究结果相似。既往研究结果显示，男性发生高危OSA的风险是女性的12.156倍，年龄每增加1岁，发生高危OSA的风险增加13.2%，反酸症状是GERD患者发生高危OSA的独立危险因素，具有反酸症状患者发生高危OSA的风险是无反酸症状患者的5.37倍，而具有反酸症状同时合并胃食管反流患者发生高危OSA的风险提高至5.17倍[41]。Hernandez等[42]对反流症状与OSA的关系也进行了研究，纳入67例OSA患者，结果显示，烧心是OSA的独立危险因素。

1989年，Samelson[43]指出发生OSA时，胸腔负压明显增加可引起胃内容物反流到食管，并减慢食管对反流物的清除，推测OSA可能是导致GERD的病因之一。目前认为，OSA患者发生呼吸暂停后必然会引发重新呼吸，这时会引起胸腔内负压明显增大，胸腔内负压增大会引起食管括约肌跨壁压增大，从而使胃内容物容易反流到食道而引起GERD。另外，呼吸暂停过程中由于患者上呼吸道阻力和吸气做功增加，从而引起频繁觉醒反应和吞咽动作，继而诱发食管括约肌一过性松弛。胃、十二指肠内容物不断反流还导致食管黏膜上皮的防御机制下降，引起胃酸、胃蛋白酶及胆汁酸、胰酶对食道黏膜的损伤，最终加重GERD，因此，理论上OSA可能引起GERD，GERD又可能引起OSA，两者之间互为因果关系。但是目前对于OSA与GERD之间关系的研究尚存在争议，有学者认为OSA与GERD均为临床常见疾病，两者存在一些共同的发病危险因素，如肥胖、吸烟和饮酒等，这可能是OSA患者中GERD患病率高的原因，同时OSA和GERD相伴也很常见，GERD可能是OSA常见的并发症。

目前认为OSA引起GERD的主要机制可能包括：(1)OSA患者发生呼吸暂停后恢复呼吸时不仅需要克服阻塞的上气道，而且会引起胸腔内压大幅度下降、横膈压力增高，这些均会引起GERD。(2)OSA患者夜间频繁觉醒，睡眠效率降低，可触发一过性食道下端括约肌松弛，引起并加重反流。(3)动物实验研究表明，上呼吸道阻塞可能会引起胸腹腔呼气末压力梯度变化，从而发生GERD。(4)发生呼吸道阻塞时，经常由于吸气产生的咳嗽会增加腹腔内压力，从而引起GERD。(5)OSA患者吞咽反射常减弱，也会引起GERD。(6)仰卧位时会延长食管清除率，也会引起GERD。

GERD可能也是引起OSA的原因或高危因素，GERD可能通过以下几个方面引起或加重OSA：(1)夜间发生胃食管反流可加重OSA患者日间嗜睡；(2)胃食管反流可能引起呼吸道痉挛，从而加重OSA患者的呼吸暂停。(3)胃食管反流可引起反流性喉炎，导致口咽部组织充血水肿，加重上呼吸道阻塞，引起或加重OSA。

总之，目前认为OSA与GERD的发病因素相似。多数研究结果提示两者可互相影响，GERD可引起OSA，OSA又可引起GERD，从而使病情更加复杂和严重。只要终止其中一个环节，另外一个环节引起的症状即可减轻。如果我们在AF与GERD两个事件中加上OSA，或将AF、GERD与OSA放在一起考虑，那么，我们对于上述问题的认识将会更加全面和深入。