晚期卵巢癌新辅助化疗及间歇性肿瘤细胞减灭术后的问题与思考*

张国楠

610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 妇科肿瘤中心

目前对于晚期(FIGO IIIC-IV期)卵巢癌的治疗主要有两种模式：(1)初始肿瘤细胞减灭术(primary debulking surgery,PDS)+化疗；(2)新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT)后，再进行间歇性肿瘤细胞减灭术(interval debulking surgery,IDS)+化疗。前者是晚期卵巢癌的标准治疗模式，后者是术前高危因素多、手术难以达到满意减灭(R0)水平时的选择方法。R0是晚期卵巢癌患者最重要的预后因素，所以两种治疗模式的目的均是将肿瘤细胞减灭术争取做到满意的R0。NACT组患者在手术并发症较低的状态下，IDS更容易达到满意减瘤的手术效果[1-4]。尽管研究表明两种治疗模式的5年生存率没有显著差异，但NACT组手术的切净率更高，围手术期的并发症与死亡率更低，而受到大多数妇科肿瘤医师的推崇。

从手术的质量来说，新辅助化疗及间歇性肿瘤细胞减灭术(neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery,NACT-IDS)优于PDS，但手术质量的优势并没有转化为生存疗效的优势，因此，NACT-IDS治疗模式中，除了已经被人们所关注的NACT的化疗疗程数、给药途径以及IDS后化疗疗程数以外，还存在一些指南并没有说明的值得探讨的问题。本文对这些妇科肿瘤医师关注的临床问题进行阐述，旨在引发大家对NACT-IDS的进一步重视与思考，更加合理应用于临床工作与临床研究。

1 NACT后病理缓解和IDS的状况对预后的影响

在晚期卵巢癌，NACT的应用已经很普遍，在美国FIGO III期与IV期卵巢癌大约分别有20%～30%和40%～60%应用了NACT[5-6]。NACT后的IDS达到满意减灭的成功率高达73%～81%，但是，NACT后的完全病理缓解(complete pathological remission,cPR)却鲜有报道[7-8]。此外，在NACT的患者中，病理缓解(显示化疗作用的标志)与满意的肿瘤细胞减灭术(代表手术的努力成就)相比，更能提供有价值的预后信息。这在乳腺癌和结直肠癌患者的NACT中，cPR已经作为判断化疗敏感性的生物标志物，并作为生存的预后因素[9-10]。美国食品和药品管理局将cPR作为乳腺癌患者生存的替代终点指标与加快治疗药物审批的依据。

有鉴于此，2019年一项来自美国的回顾性研究[8]对91例FIGO III-IV期接受了NACT+IDS的卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌进行了总结报道，该研究排除了NACT大于6个疗程、CA125值升高及NACT期间病情进展的患者。为了评估患者对NACT的反应，将病理缓解分为3类：(1)cPR：在IDS开始时，手术医师未见肉眼可见病变，术后病理诊断也无病理残留病变；(2)镜下病理缓解(microscopic pathologic response,microPR)：在IDS开始时，手术医师未见肉眼可见病变，术后病理诊断发现病理残留病变；(3)肉眼病理缓解(macroscopic pathologic response,macroPR)：在IDS开始时，手术医师肉眼可见病变，术后病理诊断发现病理残留病变。根据IDS结果状况，也分为3类：无肉眼残留病变、残留病变≤1 cm与>1 cm。中位NACT为3疗程(1～6疗程)，58例(64%)术后达到R0，其中cPR组9例(10%)、microPR组18例(20%)和macroPR组31例，28例(31%)残留病变≤1 cm，5例(5%)残留病变>1 cm。在NACT-IDS后与cPR和R0的单因素分析结果显示，患者年龄、III期、浆液性癌、肿瘤体积大、≤3疗程、含铂化疗方案与cPR和R0无相关性，NACT后血CA125值正常或降低≥90%与R0显著相关，但也与cPR无关；而同源重组修复缺陷阳性者则相反，与cPR相关而和R0无关。中位随访18.7个月，cPR组的中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)明显高于microPR组或macroPR组(未确定∶10.9个月)，HR阳性的cPR者中位PFS也明显延长(未确定∶11.2个月)；R0者的中位PFS和中位总生存期(overall survival, OS)明显高于残留病变≤1 cm和>1 cm者(未确定∶7.5个月∶5.5个月与未确定∶38.7个月∶12.0个月)；58例R0中，27例(47%)在单纯NACT后即到达R0(cPR或microPR)，此27例与macroPR组中31例IDS后R0者的中位PFS并无差异。该研究给我们有几点临床研究启示：(1)晚期卵巢癌接受NACT者中，cPR约占10%并可提高PFS，但未改善OS，PFS可作为临床研究的终点；(2)IDS前血CA125达到正常或降低≥90%，手术易于达到R0，CA125对NACT的反应可以作为术前预测能否达到满意手术的指标；(3)IDS能提高手术的切净率，与PFS和OS密切相关。这强调了选择NACT治疗的患者，化疗和手术联合应用的重要性；(4)对于NACT后无肉眼病变(cPR和microPR)与IDS时可见病变(macroPR)，只要能通过手术达到R0，二者的PFS并无差异，说明对于达到R0，化疗相对于手术而言，并没有优势，强调对于卵巢癌患者要按照指南慎重选择NACT。在今后的临床研究中，应该重视NACT-IDS后cPR作为判断化疗敏感性的生物标志物，并作为生存的预后因素的研究。

2 NACT后未接受IDS患者的临床特征与预后

对于新诊断的晚期卵巢癌，PDS和术后系统的化疗一直是标准的治疗方法，细胞减灭程度是最佳的预后预测指标。因此，基于NACT能降低手术的难度、提高病变的切净率的4项大型前瞻性研究对NACT-IDS与PDS的疗效进行了比较，结果显示NACT-IDS的疗效并不优于PDS+化疗，二者相当[1-7]。在这些研究中，尽管两种治疗方法的患者都是III期、ECOG评分0或1，但显示NACT对病变广泛无法切除、身体状况差以及患有内科合并症的患者更加有益。所以，自2010年以来，NACT-IDS在晚期卵巢癌的应用逐渐增加。2016年美国妇科肿瘤学会和临床肿瘤学会建议应用NACT的指征为：围手术期高风险和难以达到满意肿瘤减灭的患者[11]。由此，NACT在老年患者中的应用比较普遍[12]。

一些学者对接受了NACT的卵巢癌的多项临床因素和预后进行了研究，试图来确定选择应用NACT患者的标准，归纳起来，大致认为患者年龄、内科合并症、身体状况、血CA125水平、化疗方案和疗程数可能会影响IDS的质量和患者的预后，但研究结果相互矛盾[13]，也提出来许多用于选择NACT的模型，但被广泛采纳的却不多[14-15]。

尽管已经对较多的不同预后因素进行了研究，但对于NACT后没有接受IDS的患者的情况却知之甚少。研究这些患者的临床特征及推迟或未接受IDS的原因可能会提供有价值的指导临床的信息，以优化NACT患者的选择，从而改善预后。

2020年美国纪念斯隆凯特琳癌症研究中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,MSKCC)[16]报道了对2015～2017年224例晚期卵巢癌接受NACT患者资料进行了回顾性分析。选择NACT的标准为：(1)病变严重，不适合手术；(2)患者身体状况差；(3)病变严重且身体状况差；(4)其他因素：主要是静脉血栓栓塞性疾病。采用影像学检查和/或腹腔镜检查来评估确定病变的严重程度。162例(72%)接受了IDS，62例(28%)未接受IDS。未接受IDS的原因包括：对化疗不敏感，病变进展或铂耐药难治性(39%)、严重合并症(24%)、拒绝手术(16%)、NACT期间死亡(15%)和失访(6%)。两组选择NACT的原因明显不同，手术组更多的是因为病变严重程度，而未手术组则是因为患者的合并症或同时病变严重，与手术组比较，未手术组的OS明显更差。患者的主要临床特征为老年、体弱、合并症多(主要为心血管疾病与肝脏疾病)、低蛋白血症、化疗剂量降低等。患者拒绝手术的原因大多数是畏惧手术或NACT减轻了肿瘤所致的症状而不愿意再接受手术。既然接受了IDS者的生存更好，那么未来的研究应侧重于增加可以接受IDS患者的比例，并优化不能接受IDS患者的化疗及后续治疗的策略，比如，在NACT中加入抗血管生存药物贝伐单抗、尽早检测并了解BRCA突变情况以便决定是否可以适当提前使用相应的PRPA抑制剂维持治疗等；对于恐惧手术者要给予细心鼓励与做好思想开导，尤其是老年患者。

3 IDS后化疗耐药与方案的选择

卵巢癌对化疗的初始治疗反应较高，但多达80%的患者最终会在2年内复发并发展为铂类/紫杉醇耐药，这也是导致卵巢癌治疗失败和预后不良的主要原因。晚期卵巢癌IDS的病变切净率高于PDS，这得归功于卵巢癌细胞对化疗的初始敏感性较高，才能达到IDS满意的R0水平之目的。但临床上经常可见在NACT-IDS治疗后满意的患者，术后病情发展并没有预期的那样好，而是很快出现病情进展呈复发状态，说明原来对化疗敏感的肿瘤细胞产生了获得性耐药，这是NACT-IDS后的难题。

我们对此进行了临床研究：(1)发现有88.8%接受NACT-IDS治疗的晚期卵巢癌患者在治疗后6个月内复发，这可能与铂类化疗诱导的耐药有关。绝大多数卵巢癌存在TP53突变且具有基因组极其不稳定的特征，TP53突变本是对铂类敏感的指标，但NACT 3～6个周期后TP53会发生二次突变即TP53 K351N位点突变，其突变发生率为11.8%，肿瘤进展显著高于PDS(50%∶13.3%)，中位PFS也较PDS短(13个月∶15个月，P=0.02)。这些结果提示，TP53二次突变是卵巢癌获得性铂类耐药的风险因素之一[17]；(2)我们和美国梅奥医院都先后报道，紫杉醇是TLR4的主要配体之一，大约70%的卵巢癌细胞表达TLR4/MyD88信号，并通过此信号通路促进VEGF、IL-6的表达和分泌增加以及活化生存途径PI3K/Akt，从而导致紫杉醇对卵巢癌细胞失去抗癌作用[18-19]。这就是我们提出的“紫杉醇的双刃剑效应”假说——即紫杉醇在利用细胞毒性杀死癌细胞的同时，它也会增加癌细胞对化疗剂的抗性[20]。由此可见一斑，过多疗程的NACT可以产生化疗的耐药性，导致化疗无效肿瘤进展。为了避免化疗的耐药性，IDS后的化疗药物要慎重选择。目前指南推荐铂类/紫杉烷类治疗方案，这无疑是增加了获得性化疗耐药的风险。这在卵巢癌转化医学研究方面也是一个很有意义的挑战。

NACT-IDS治疗模式并未从分子型别上去选择和制定可规避化疗耐药的方案，从基因或分子层面进行再认识NACT耐药相关的分子机制对改善患者生存是至关重要的一步[21-22]。因此，将NACT-IDS治疗模式与卵巢癌分型结合，治疗前进行分层、治疗中监测、优化治疗方案，进而规避NACT所导致的化疗耐药，最终才能将NACT-IDS治疗模式的手术切净率高等优势转化为卵巢癌患者生存的优势。

4 NACT后微创IDS相关问题

传统的IDS一般是开腹实施，而晚期卵巢癌NACT后应用腹腔镜微创手术(minimally invasive surgery,MIS)来完成IDS(MIS-IDS)，是一种新的有争议的治疗方式。近期美国癌症协会分析显示，对于FIGO IIIC-IV期卵巢癌患者NACT后应用MIS或开腹IDS，患者的短期生存率没有差异[23]。但是，到目前为止，尚无I级证据支持MIS-IDS的安全性。2020年美国一项全国性研究[24]对此进行了分析，2012～2015年间1 820例接受NACT的晚期卵巢癌，其中75例(4.1%)接受了MIS-IDS，这其中大多数(66.7%)是在机器人辅助下完成的手术。MIS-IDS组与开腹IDS组比较，两组的淋巴结清扫率相似(26.7%∶28.4%，P=0.795)，但是，MIS-IDS组没有行胃肠道或肝切除术者(0%∶22.3%，P<0.001)，行腹膜切除术的可能性也较小(86.7%∶94.3%，P=0.013)。在没有行胃肠道或肝切除术的1 430例患者中，MIS-IDS组的围手术期并发症更低(20.0%∶31.0%，P=0.002)。该研究说明，目前在美国对于晚期卵巢癌NACT后的IDS，开腹手术明显多于MIS，尤其是在有可能涉及到胃肠道或者肝切除术的IDS时，以选择开腹手术为佳；MIS-IDS更适合于手术仅限于常规卵巢癌肿瘤细胞减灭术的范围，而不涉及此外的范围[23]；MIS-IDS已经开始在晚期卵巢癌NACT后应用，但缺乏患者长期随访的预后资料，仍需要高质量的数据来明确MIS-IDS在晚期卵巢癌NACT后实施的安全性。

5 如何看待NACT-IDS的作用与价值

NACT的主要优势在于：(1)减轻肿瘤负荷、降低手术难度，为实现R0肿瘤细胞减灭术创造条件；(2)缩短手术时间、减少围手术期并发症和死亡率。但是，在卵巢癌预后方面，研究显示与PDS比较NACT-IDS未能提高卵巢癌患者的生存率，PFS和OS与PDS相当或不逊于的研究结果居多，但2018年意大利[25]和日本[26]的研究结果认为NACT-IDS的PFS和OS差于PDS(14个月∶15个月、44.3个月∶49个月)，所以至今人们对晚期卵巢癌的初始治疗仍有争议，甚至有的学者全盘否定NACT-IDS。事物总是一分为二，NACT-IDS能有效地提高手术切除率，同时又不增加手术并发症，作为以追求R0为目的的肿瘤细胞减灭术来说，NACT-IDS已经完成了它的历史使命并显示出其高R0率的作用与价值，得到了大多数学者的共识。作为综合治疗的组成部分，IDS仍然是晚期卵巢癌患者个体化治疗的重要手段之一，对晚期卵巢癌治疗具有重要的意义。至于没有改善患者的生存，这还有待于化疗。化疗是提高卵巢癌患者PFS与OS的关键措施，因此，寻找新的敏感化疗方案、克服耐药，联合免疫治疗与PARP抑制剂依然是提高其生存期的重要研究任务之一。

6 结 语

NACT-IDS是晚期卵巢癌的主要治疗模式之一，是个体化治疗的体现。主要作用是能增加达到满意肿瘤细胞减灭术R0的水平，从而才能提高患者的长期生存。尽管该治疗模式没有改善患者的OS，但也不逊于PDS，却能使手术的难度降低，使患者的围手术期并发症与死亡率低于接受PDS的患者，有效地保障了手术的安全性。NACT-IDS充满了提高卵巢癌患者生存的潜在的诱人前景，促使妇科肿瘤学者们不断探索其更加合理的应用方法，包括有效解决化疗耐药、寻找新的有效化疗方案、与抗血管生成抑制剂、PARP抑制剂、免疫治疗等联合应用，才能有望在NACT-IDS模式创造的满意肿瘤细胞减灭术的基础上，从而改变现有的不优于PDS患者生存期的“尴尬”局面，提高晚期卵巢癌患者的生存期。这尚需在诸多环节与问题上进行多中心的前瞻性随机对照研究，得出高质量的数据并应用于指导临床实践，我们期待这一天的早日到来。

doi:10.1093/jjco/hyaa015