原发结外恶性淋巴瘤的临床诊疗研究进展

陈锦峰(综述)，刘彦权(审校)

(1.福建医科大学临床医学部2017级临床医学专业，福建 福州 350122；2.福建医科大学附属协和医院血液病研究所，福建 福州 350001)

原发性结外淋巴瘤(primary extranodal lymphoma，PENL)约占淋巴瘤发病数的30%[1]，可发生于头颈部、胸部、腹部、盆腔部和会阴、脊柱、骨骼、肌肉、皮肤等全身各个部位，其中最常见的淋巴结结外发病部位是胃肠道[1]，其次是皮肤[2]和头颈部[3]，其病理类型多为非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)。PENL在全球范围内皆有报道，但各地区散发病例的病理类型并不相同，这可能与基因和环境等因素有关，另外，自身免疫紊乱与缺陷亦是PENL的高危因素[3]。PENL的临床症状一般无特异性，首发症状也因发病部位不同而呈现多样化，且易与各部位的其他疾病混淆，极易漏诊、误诊，进而延误患者的治疗时机。文章将按照头颈部、胸部、腹部、盆腔部与会阴、骨、软组织、皮肤的分类方法对各罕见部位PENL的临床表现、病理分型和诊疗研究进展等进行总结，以期为罕见部位恶性淋巴瘤的临床诊疗提供新的思路与借鉴。

1 头颈部淋巴瘤

头颈部是PENL的第二好发部位，约占PENL发病的1/3[3]。头颈部PENL的病理类型以NHL为主，绝大多数来源于B细胞，最常见的发病部位是咽淋巴环和鼻腔鼻窦，也可发生于眼和大脑等中枢神经系统[4]、甲状腺、唾液腺等部位[3]。

1.1原发性鼻腔鼻窦淋巴瘤 原发性鼻腔、鼻窦淋巴瘤的常见类型为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)和NK/T细胞淋巴瘤等[5]，恶性度较高，鼻腔、鼻窦皆为常见部位，其中，上颌窦是最常见的累及部位，目前，该病的发病约占鼻部恶性肿瘤的1/10[5]。临床上常表现为鼻塞、流涕、鼻衄、面部麻木、肿胀疼痛等，可伴有鼻息肉、鼻中隔穿孔、颈部淋巴结肿大，若邻近器官受累，还可出现眼眶肿胀、耳闷等症状。对于不同类型的鼻腔、鼻窦PENL，其常见特征不同，其中，DLBCL常伴阻塞性鼻肿块，T细胞淋巴瘤则常伴鼻中隔穿孔、眼眶肿胀等，而结外NK/T细胞淋巴瘤侵袭性强，病程进展快速、预后较差[5]。

影像学检查可评估肿瘤范围和骨破坏程度，但还需进行病理检查以明确诊断。确诊后,DLBCL的治疗以利妥昔单抗联合CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)化疗方案(R-CHOP)为主，而结外NK/T细胞淋巴瘤则以L-ASP(左旋门冬酰胺酶)方案疗效较好，再根据分期以局部放疗作为辅助，预后良好[5]。但由于其首发症状多样化且不典型，少数医师诊疗思维的局限、鼻腔检查不仔细、活检取材不当及病理误诊等原因，容易将其误诊为鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉或其他肿瘤等[6]而延误治疗。临床医师应提高对该病的重视程度，及早对可疑患者进行鼻内镜检查和鼻腔活检，避免延误最佳治疗时机。

1.2原发性咽淋巴环淋巴瘤 咽淋巴环是西方国家头颈部PENL最常见的发病部位，且约半数头颈部PENL皆累及此部，其成人PENL的最常见病理类型是DLBCL，其次是黏膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤[3]。扁桃体是咽淋巴环的主要构成结构，也是最主要受累部位，约占70%[7]。患者发病早期可出现单侧或双侧扁桃体肿大、咽部疼痛、呼吸困难、睡眠打鼾等症状，可伴有颈部淋巴结肿大，易误诊为慢性扁桃体炎、咽炎、淋巴组织增生、扁桃体癌[8]等。MRI有一定鉴别价值，但仍需病理活检确诊。目前的标准治疗方案仍有争议，常采用CHOP/R-CHOP方案化疗，对于化疗联合放疗能否取得更好疗效进而改善患者预后、提高患者远期生存率，学术界仍存在争议[9]，另外，仅在扁桃体极度肿大导致严重呼吸困难时才考虑手术治疗。

1.3头颈部其他部位 除上述常见发病部位外，头颈部PENL也可原发于喉、唾液腺、甲状腺、口腔、上颌骨、中枢神经系统等部位[3]。头颈部PENL早期通常缺乏特异的临床表现及影像学特征，容易误诊，据国内学者报道[10]，其误诊率甚至可能超过70%，极不利于患者的诊疗和预后，临床医师需提高对其的认识和警惕。

2 胸部淋巴瘤

胸腔PENL较少见，可原发于肺、纵隔和胸膜甚至心脏等部位。

2.1原发性肺淋巴瘤 原发性肺淋巴瘤约占所有PENL的3.6%[11]、肺原发恶性肿瘤的0.3%，绝大多数为NHL，霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma,HL)极少见，其最常见的病理类型是低级别惰性的MALT淋巴瘤，占60%～80%，其次是DLBCL，占10%～25%[12]。约1/3的患者可无明显症状，也有患者表现出非特异性症状，如咳嗽、咳痰、咯血、发热、胸痛、呼吸困难等，同时，其影像学表现多样，可表现为肺空气支气管征、胸腔积液、多发结节等[11]。原发性肺淋巴瘤仅凭临床和影像学表现难以明确诊断，因此临床上易将其误诊为肺炎、肺癌、肺结核等疾病[11]。病理穿刺活检确诊后通常采用局部手术切除或CHOP/R-CHOP化疗，预后一般尚可。原发性肺淋巴瘤发病率低且较难诊断，临床医师应提高警惕，对于影像学表现与临床症状不符、考虑肺部感染而经抗感染治疗无效的患者，应尽早行病理活检。

2.2原发性纵隔淋巴瘤 原发性纵隔淋巴瘤发病率极低，其常见病理类型是原发纵隔大B细胞淋巴瘤[12]。原发纵隔大B细胞淋巴瘤是DLBCL的一种特殊亚型，其好发人群是30～40岁女性，在所有NHL中占比<5%[13]，具有强侵袭性和不同于其他DLBCL亚型的临床表现、病理特点、分子特征等。其临床症状常表现为巨大的前纵隔肿块，其中超过2/3的患者肿块>10 cm[12]，常压迫周围血管和支气管等结构，出现面部、颈部、胸部甚至上肢水肿等上腔静脉综合征的表现[13]，以及阻塞支气管等症状，另约1/3的患者伴有胸腔积液和心包积液[12]。需采用病理活检确诊，另外，PET/CT可用于原发纵隔B细胞淋巴瘤的分期和治疗后的疗效评估。目前，推荐采用DA-EPOCH-R免疫化疗方案(剂量调整的依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星+利妥昔单抗)作为一线治疗，完全缓解率为84%[14]，但若是复发或难治的原发纵隔B细胞淋巴瘤，则需考虑放疗、靶向药物、自体干细胞移植等方法，预后较差。

另外，高度恶性的T淋巴母细胞淋巴瘤亦可原发于纵隔，多见于青年男性，常以纵隔占位性肿块、胸腔积液或其他非血液系统症状为首发，当累及骨髓或外周血时为T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、WHO在2008年将T淋巴母细胞淋巴瘤和急性T淋巴细胞白血病定义为同一疾病，采用标准统一的VDCLP(长春新碱+柔红霉素+环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+泼尼松)或Hyper-CVAD(高剂量的环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松)方案化疗。但70%以上的患者确诊时即为Ⅲ/Ⅳ期，复发率高，预后极差[15]。

2.3原发性胸膜淋巴瘤 胸膜PENL在国内外仅有少数学者的散在病例报告，有学者提出其可分为原发性渗出性淋巴瘤和脓胸相关性淋巴瘤，但近年来也出现了无胸膜积液、无脓胸的病例报道[16]。患者常表现为气短、呼吸困难、咳嗽，一般无淋巴结肿大，CT常提示胸腔积液和胸膜增厚，B超可探查胸膜腔积液和胸膜肿块，并与胸壁病变相区分[17]。其临床症状和影像学表现均可与胸膜炎相似[16]，极易误诊，临床医师应提高警惕，在病因无法明确的情况下，应尽早行胸膜活组织病理检查术及胸腔镜等检查。胸膜PENL通常在及时确诊后根据病理类型、分期等具体情况，采用放、化疗、手术等联合治疗方案，目前尚无统一方案，预后多样，有待进一步研究[16]。

2.4原发性心脏淋巴瘤 原发性心脏淋巴瘤的发病率约占所有PENL的0.5%[18]。其最常见的发病部位是右心房，其常见的病理类型是DLBCL[18]，最常见的症状是呼吸困难和心悸[19]，还有约1/5的患者最初直接表现为急性心力衰竭，甚至可能导致猝死[20]，也有少数患者可表现出上腔静脉综合征等[19]，其临床症状不具有特异性，容易延误诊疗。此病患者最初常因CT、MRI等影像学检查偶然发现可疑表现，之后通过心包积液、心内膜心肌组织或手术标本活检确诊。临床上多数采用CHOP/R-CHOP方案化疗，总体有效率超过80%，但超过半数在心脏以外部位复发[21]，对病情不稳定的患者可考虑手术切除治疗。放疗可产生心脏毒性，导致心律失常、心包炎等不良反应，且不能提高总体生存率[22]，因此一般不进行放疗。以上，原发性心脏淋巴瘤目前尚无特效治疗方案，待其发病机制进一步探究清楚后，或可为探索新的治疗方案提供帮助。

3 腹部淋巴瘤

腹部PENL最常见的发病部位是胃、小肠和大肠，其他部位较罕见。

3.1原发性胃肠道淋巴瘤 胃肠道虽然是PENL的最常见的发病部位，占所有结外淋巴瘤的30%～40%[23]，但胃肠道PENL的发病率仍远低于累及胃肠道的结内淋巴瘤。其常见的病理类型是DLBCL和MALT淋巴瘤，最常见的发病部位是胃，其次是小肠和回盲部[24]，常见临床症状有腹痛、恶心、呕吐、腹泻、消化不良等。内窥镜检查是早期发现和诊断胃肠道PENL最重要的手段，MRI和超声内镜有助于PENL的分期。治疗和预后方面，惰性的MALT淋巴瘤更常见于胃，且幽门螺杆菌感染是其发病和恶化的重要因素，根除幽门螺杆菌、必要时采用化疗、免疫治疗常可取得较好效果，生存率相对较高[1]；而具有侵袭性的DLBCL和T细胞淋巴瘤更常见于小肠和大肠，易导致较多的并发症，通常在手术切除后,辅以CHOP/R-CHOP化疗，生存率相对较低，预后相对较差[24]。综上所述，胃肠道PENL的治疗方案和预后各异，取决于其病理类型和分期等因素。

3.2腹部其他部位 腹部PENL也可原发于以下部位，如肝脏、胆囊、脾脏、胰腺、肾脏和肾上腺等，但发病率远低于胃肠道PENL，其中多数部位的PENL在所有PENL中的占比<1%[25]。

4 盆部和会阴淋巴瘤

PENL在此处的发病率低，十分罕见，发病部位主要是泌尿生殖道和器官等。

4.1泌尿系统淋巴瘤 泌尿系统PENL可发病于膀胱、输尿管、尿道等部位。膀胱PENL约占所有结外NHL的0.2%，常见症状为血尿和复发性尿路感染[26]等，治疗方案仍有争议，但通常包括化疗，对于在膀胱炎基础上发展而来的病例，目前已有用抗生素成功治疗的报道[26]。输尿管PENL约占PENL的0.1%，发病率极低，通常仅累及单侧，表现为腰背部疼痛、肾盂积水等，影像学表现有一定特征，但需与输尿管移行上皮癌、输尿管结核等疾病相鉴别[27]，表现不典型者较难检出。为避免输尿管梗阻导致肾功能恶化，首选手术治疗并根据病理类型和分级等情况辅助化疗。尿道PENL极其罕见，女性发病率高于男性，常见症状为排尿困难等，需与尿道肉阜、尿道癌相鉴别，治疗方案尚未统一。总而言之，原发于泌尿道的PENL治疗方案还有待进一步探究优化。

4.2男性生殖系统淋巴瘤 PENL在男性生殖系统中亦可发病于睾丸、阴茎、前列腺等部位。睾丸PENL的最常见病理类型为DLBCL，其侵袭性较强，可累及中枢神经系统等部位，患者可无明显症状，常在检查中发现进行性无痛性肿大后病理活检以确诊，治疗通常以手术切除为主，并在术后根据病理类型辅以放、化疗，但预后欠佳[28]。阴茎PENL的常见表现为阴茎肿块或结节，治疗方法主要为放、化疗，也可局部切除，预后差且易结外复发[29]。前列腺PENL常表现为排尿困难等症状，影像学检查可见前列腺增大，需病理活检确诊，通常采用手术切除治疗，但预后较差。原发于男性生殖系统的PENL报道极少，但预后均较差，有待探究更加优良的治疗方案。

4.3女性生殖系统淋巴瘤 PENL在女性生殖系统中发病率极低，约占PENL总数的1%[30]，常见于卵巢，也可原发于子宫、宫颈、卵巢、阴道、外阴、输卵管等部位，超过50%的病理类型为DLBCL[30]。患者可无明显表现，或表现为下腹部不适、阴道不规则出血、肿块等非特异性症状，超声检查具有一定提示意义，需病理活检以确诊，以区分宫颈癌等其他疾病。由于发病率极低且影像学检查无法确诊，临床上最初通常是进行肿瘤手术，病理活检确诊是PENL后，再使用标准化疗方案(R-CHOP)，而单独使用化疗能否取得相同疗效还有待更深入的研究[30]。另外，放疗与否取决于病理类型、累及范围及患者相关因素等。同时，选择治疗方案除了考虑肿瘤本身因素外，还应兼顾放、化疗毒性、手术切除范围与患者是否有保留生育能力的要求等。

5 骨骼、软组织及皮肤淋巴瘤

5.1骨原发性淋巴瘤 骨原发性淋巴瘤约占骨恶性肿瘤的3%～7%、PENL的5%，最常见的病理类型为DLBCL[31]，好发于40～60岁的中老年人，男性发病率略高于女性，常累及脊柱、盆骨和四肢的长骨等部位[31]，发病症状较为隐匿，可表现为受累骨的间歇性疼痛，也可伴有局部软组织肿胀，严重者甚至可有病理性骨折[31]。X线、CT、MRI等影像学检查不具有特异性，但有一定诊断价值，影像学表现为以溶骨型最为常见的骨质破坏、骨膜反应等[32]，常在发现可疑表现后采用病理活检以确诊。尤文肉瘤、骨肉瘤、慢性骨髓炎等疾病在临床表现、影像学特征甚至是组织学上都可能与骨PENL相似[31-32]，因此需将骨PENL与之相鉴别，避免误诊。目前首选CHOP/R-CHOP化疗联合放疗，8年生存率可达95%[32]，另外，通常仅在病理活检、病理性骨折内固定以及常规治疗方案无效时采用手术治疗。

5.2软组织淋巴瘤 软组织包括骨骼肌、结缔组织、脂肪等，正常软组织中并无淋巴组织存在，据部分学者统计[33],原发于软组织的PENL在所有恶性淋巴瘤中占比不到0.1%，现有研究主要为各地散在的病例报道，其常见病理类型为DLBCL。软组织PENL的常见发病部位为手臂、下肢、躯干等，临床症状常表现为发病部位的疼痛性肿块、皮肤发红等，MR检查具有一定鉴别价值，但临床上容易误诊为炎症、局部感染或软组织肿瘤等[33]，常在按照误诊疾病治疗无效后，采用病理活检确诊。确诊后通常采用CHOP±R方案进行化疗并结合放疗[33]，根据累及情况也可考虑手术切除。

5.3皮肤淋巴瘤 皮肤是PENL的第二好发部位[2]，原发皮肤淋巴瘤最常见的病理类型为蕈样真菌病和原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤[34]。其累及部位通常局限于皮肤，出现紫斑或红斑斑块或结节等症状，部分类型可传播到皮肤外的部位并产生溃疡[2]，皮肤淋巴瘤患者就诊时极易误诊为皮肤病、性病等。另一方面，因皮肤PENL与继发性皮肤淋巴瘤在组织形态方面具有一定相似性，而预后存在明显差异，因此临床上需将二者准确鉴别并采用不同的治疗方案。其早期临床表现无特异性，需行皮损组织病理检查，结合免疫表型和分子特征等方可确诊。治疗上需先根据其不同的病理类型及累及范围、分期等情况，再选择相应的治疗方案。对于蕈样真菌病，可分为红斑期、斑块期和肿瘤期三个阶段，早期阶段可采用紫外线照射或局部应用皮质类固醇激素治疗，10年生存率>90%，而肿瘤期则应采用靶向治疗、化疗等，预后较差且有产生败血症导致死亡的风险[2]；对于原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤，常采用切除和局部放疗，多发或伴有大范围播散时应考虑靶向治疗、化疗，虽然生存率高，但复发率也高[2]。总之，皮肤PENL及早治疗仍可取得较好疗效，而晚期治疗则预后较差，皮肤科医师应提高对该病的诊疗水平。

6 总结与展望

原发性结外淋巴瘤在诊疗及预后等方面通常有别于其发病部位的常见疾病或累及该部位的继发性淋巴瘤，而在临床表现和影像学特征上通常缺乏特异性，难以以此将其与其他疾病相区分，需采用病理活检方可确诊。治疗上需根据其发病部位、病理类型、累及范围、分期、免疫表型和分子生物学特性，以及患者相关因素等，制定个体化的治疗方案。为改善PENL的预后，可从以下两个方面着手：①早发现、早诊断、早治疗，临床医师应提高对PENL的认识和警惕性，耐心与具有可疑临床表现和影像学特征的患者沟通，说服患者尽早行病理活检，以便及时明确诊断，防止出现误诊、漏诊等延误最佳治疗时机、影响患者预后的情况；②进一步研究治疗方案，部分发病部位的PENL虽罕见，但预后极差、易复发、目前尚无统一或最佳治疗方案，未来应针对这部分PENL进行更深入的研究并制定诊疗标准、规范和指南。