间质性膀胱炎诊断与治疗的进展

李相奇，南锡浩，李伟博，邸彦橙

(牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江 牡丹江 157011)

间质性膀胱炎(Interstitial Cystitis,IC)是一类以尿频、尿急、膀胱或盆腔以及会阴区疼痛为主要临床表现的综合征。同时可伴有膀胱充盈时疼痛加重以及排空尿液后疼痛症状好转的情况。临床上通常以泌尿道感染为初步诊断，同时给予抗炎对症治疗，但效果欠佳，且长期反复出现，严重降低患者的生活质量。就此欧洲间质性膀胱炎研究协会就此给出了一个全新的名词定义：膀胱疼痛综合征(bladder pain syndrome,BPS)，描述了所有患者的“慢性骨盆疼痛，不适，并伴随着至少一个其它泌尿症状的膀胱症状(持久性的尿急或尿频)。美国泌尿外科协会(AUA)指南又将其定义为：反复出现的膀胱区疼痛，并伴随着膀胱的充盈逐渐加重，排空尿液后症状好转，同时并未发现尿路感染症状或其他的病因学依据[1]。

1 流行病学

间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/BPS)的发病与种族、地区、性别等因素有关，根据相关文献统计美国女性的发病率为2.7%～6.5%[2]，日本地区女性患者发病率约为(3～4)/10万，欧洲地区约为18/10万，其中女性患者的发病机率约是男性患者的5倍。据最新数据表明:BPS/ IC 全球的发病率在女性中约为(52～500)/10万，男性患者约为(8～41)/10万，且数据还有逐年增长的趋势。国内目前尚缺乏BPS/IC相关统计的流行病学数据[3]。

2 病因/发病机制

间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(BPS/IC)的病因及发病机制尚不明确，目前关于BPS/IC存在多种学说，但都缺乏明确的临床表现依据。

2.1 感染因素由于间质性膀胱炎的症状与泌尿道感染相似，以及尿频、尿急的膀胱刺激征，因此有人猜测间质性膀胱炎发病与感染因素之间的关系，有的患者在发病初期也存在急、慢性尿路感染的病史。目前没有明确的证据证明感染是BPS/IC发病的直接原因，但不能否认感染与BPS/IC之间的关系[4]。

2.2 自身免疫因素有研究表明细菌可通过与患者膀胱内壁间反复作用使患者自身免疫系统发生紊乱，细菌可在附着在患者膀胱壁的上皮组织内大量繁殖，使机体在受到外界刺激时产生相应的症状。有相关人员研究，通过膀胱镜下检查将间质性膀胱炎患者分为典型IC表现和非典型IC表现两组，通过询问患者自身相关免疫性疾病病史，发现41%的典型IC患者和47%的非典型IC表现患者存在过敏性疾病，提示免疫机制在间质性膀胱炎发病中的作用。相关文献指出：BPS/IC患者膀胱黏膜上抗核抗体增加，同时可在黏膜上可以发现CD8 + 、CD4+淋巴细胞、淋巴细胞、浆细胞及免疫球蛋白如：IgA等免疫细胞[5]。以上结果都可以间接地表明自身免疫因素与BPS/IC是有关联的。

2.3 肥大细胞因素肥大细胞存在于机体组织中，当机体受到创伤及刺激时可引起肥大细胞的脱颗粒作用，使肥大细胞激活。激活后可以释放组胺、趋化因子、细胞因子等物质，引起微血管充血并舒张，神经高度敏感，从而出现渗血及引起疼痛。因此认为肥大细胞在间质性膀胱炎的发病过程中起着重要的作用。有研究发现：BPS/IC患者的膀胱黏膜内肥大细胞激活的密度相比正常人而言明显增高，而增高的密度相比较，经典溃疡性IC患者的肥大细胞激活密度比非经典溃疡性IC患者的密度高。许多患者的尿液中可以发现肥大细胞计数及肥大细胞介质水平升高。因此我们可以充分肯定肥大细胞在BPS/IC患者的发病机制上的重要作用。

2.4 膀胱上皮氨基葡聚糖层因素正常的膀胱黏膜表面存在一层具有保护作用的氨基葡聚糖(GAG)层，它可以稳定及保护膀胱黏膜不受损害组织尿液中的有毒物质对膀胱黏膜及膀胱肌层的破坏。而BPS/IC的患者膀胱黏膜上氨基葡聚糖层明显减少，膀胱黏膜表面的通透性增加，有毒物质可直接刺激膀胱黏膜表面，产生疼痛等相应的症状。尿液中钾离子以及尿液中有毒物质也可以渗透至粘膜下层造成膀胱黏膜的损伤。正常的膀胱黏膜组织具有自我修复的功能，因此间质性膀胱炎患者的膀胱内可能存在持续损伤膀胱黏膜的因素。

2.5 尿液毒性因素尿液中存在一些毒性因子或致病菌等物质接触到膀胱黏膜或渗入膀胱黏膜间隙内，引起局部炎症反应，损伤尿路上皮及平滑肌细胞。有研究表明，将BPS/IC患者的尿液与正常尿液在细胞培养下观察细胞成分，发现BPS/IC患者尿液内的上皮细胞死亡率更高。

2.6 神经源性因素研究表明，BPS/IC患者膀胱神经纤维比正常人密集，在细胞外可见大量ATP聚集，而ATP可能起着传递神经痛觉的作用，因此BPS/IC的患者疼痛更加敏感。当BPS/IC患者的膀胱壁受到刺激时，ATP分泌增多，痛觉敏感性增加，因此BPS/IC也可能是一种慢性的内脏疼痛综合征。

2.7 其他因素其他还可能包括性别、精神因素等可能导致BPS/IC发病的因素。

3 临床表现

BPS/IC主要的临床表现在下尿路的症状，即疼痛伴有尿频、尿急等膀胱刺激征。疼痛的部位主要包括膀胱区及下腹部，也可合并会阴区的疼痛，表现为钝痛、放射样疼痛。膀胱区的疼痛主要表现为患者在憋尿时疼痛，排空尿液后疼痛缓解。膀胱刺激症状最主要表现为尿频，夜尿增多(夜晚6～10次以上)，也可存在尿急及尿痛的症状。虽然症状多种，但很少有患者发病以来就会出现上述全部症状，通常为一种症状出现为主，而上述全部症状出现时间平均约为11个月。

4 诊断

BPS/IC的诊断是长期以来泌尿外科医生的一个难题，因为它没有一个可以明确诊断的“金标准”，目前该疾病的诊断更多的倾向于临床症状。BPS/IC缺少特异性表现，美国泌尿外科(AUA)指南建议采取排除性诊断方法来诊断BPS/IC。诊疗过程中我们需要详细记录患者的病史、症状及发病情况，完善尿常规及尿细菌培养，记录排尿日记、尿流动力学等检查，必要时可行膀胱镜检查和病理活检等。

4.1 实验室检查怀疑IC的患者需要做一些检查来排除其他疾病，包括尿液分析、尿液细胞学检查，尿细菌培养，尿流动力学检查，当然也要包括记录三天的排尿日记，排尿日记中需体现出每日摄入液体量、每日排尿的具体时间、每日饮水量以及每次排出的尿量等。影像学检查：行超声检查用以排除泌尿系统的其他疾病。

4.2 膀胱镜检查及活检膀胱镜可以在肉眼下直观的观察膀胱内黏膜的变化，对于BPS/IC患者的诊断尤为重要。然而普通的膀胱镜检查，未进行水扩张，则大部分患者的检查结果与常人无异，患者需要在全身麻醉下于膀胱镜下行水扩张试验后观察膀胱内黏膜的变化。根据膀胱镜检查的结果可以将患者分为经典溃疡性(Hunner溃疡)IC和非溃疡性IC两类。前者表现为膀胱镜下水扩张后可见膀胱明显的粘膜及粘膜下的炎症性改变，这些炎症性改变称为Hunner溃疡，约占10%。后者表现为膀胱水扩张后可见膀胱粘膜上多处片状的出血点，约在90%患者的膀胱黏膜中可发现。必要时可行膀胱镜下组织活检检查，但大部分活检的结果为上皮溃疡形成，肉芽组织，出血，及炎症细胞如肥大细胞等，未发现明显的特异性改变。大部分人炎症表现轻微。

4.3 膀胱镜水扩张试验患者在全麻下膀胱镜检查后，以80～100 cm水柱压力向膀胱内灌注液体直至达到膀胱最大容量水流自然停止，保持膀胱充盈状态2～5 min，然后放出灌注液，若见到血色溶液流出则提示诊断，水扩张后再次给予膀胱镜检查可发现经典Hunner溃疡或非溃疡性患者组织表现则IC诊断成立。

4.4 尿液标志物最近越来越多的研究发现IC患者尿液中某些物质与正常人相比升高或降低，这些物质有望称为BPS/IC患者诊断的标志物。常见的物质有组织胺，白介素，氨基葡聚糖，上皮生长因子等，通过对比研究发现这些物质与正常人相比有明显异常。有研究表明，生长相关蛋白-43(GAP-43)在IC/BPS患者中的膀胱黏膜组织表达阳性，相比较正常膀胱组织表达明显增加，具体机制需要进一步研究[6]。

4.5 尿流动力学检查尿流动力学检测的指标与排尿日记内观察的指标相近，通过记录排尿日记可观察发现膀胱低容量及排尿高频次的患者，而尿流动力学检查报告上也提示膀胱容量减小，因此可认为尿流动力学在BPS/IC患者的诊断中不是必要的，单纯记录排尿日记已经可以提供足够的疾病信息。

5 治疗

鉴于间质性膀胱炎的发病机制尚未完全清楚，目前还没有一个明确的治疗方法，因此该疾病不是一个可治愈性疾病，需要与患者充分沟通，治疗的方法主要包括缓解症状及改善生活质量。美国AUA诊疗指南提出诊疗层次：一线治疗：全身放松、压力控制、疼痛管理、患者教育行为矫正；二线治疗：物理治疗、药物治疗(包括口服药物及膀胱内灌注治疗)；三线治疗：麻醉下膀胱镜水扩张试验、Hunner溃疡电灼术；四线治疗：神经调节术、疼痛管理；五线治疗：环孢素A、疼痛管理；六线治疗：尿流改道术、代膀胱术。

5.1 保守治疗对于BPS/IC患者的治疗方案应该循序渐进，首先应选择保守治疗。保守治疗属于一线治疗，主要包括健康教育，行为矫正，自我调理等方法[7]。

面对BPS/IC的患者时，首先进行该疾病相关的健康教育，告知患者可能产生的症状及对生活质量的影响，它可以使患者产生强烈的尿意，并伴随盆腔的疼痛及不适，同时可牵拉其他器官如膀胱、尿道、会阴、直肠、阴茎、阴道的疼痛及不适感[8]。告诉患者尿频的症状会随着液体摄入量的增加而加重，应减少液体的摄入。其次通过告知患者改变部分生活习惯及自我缓解症状的护理方法，如限制患者咖啡、巧克力、柑橘、辛辣物质等的摄入量可减少发生疼痛的频次。患者可以通过行为矫正方式来放松盆底肌肉，减轻疼痛。坚持盆底肌训练，可以减轻尿频的症状，并延长排尿间隔时间。精神压力也是IC/BPS患者发生症状的重要诱因，有研究表明[9]，患者处在高度紧张的精神状态下，出现尿急及盆腔疼痛症状的可能性增大，精神压力与症状产生明显有关。患者应该学会调节压力，缓解精神压力可以减轻患者的疼痛症状。行为物理治疗属于二线治疗，但本质算是保守治疗的方法之一，对患者进行针灸、肌筋膜理疗及盆底肌按摩治疗等物理疗法后，患者的症状有明显的改善。但物理疗法无能强化盆底肌功能，有可能使IC症状恶化[10]。

5.2 药物治疗药物治疗属于二线治疗，适用于单纯保守治疗未见明显疗效的患者，给予药物治疗的同时应继续进行保守治疗。目前的药物治疗主要包括口服及膀胱内灌注治疗。(1)口服药物治疗：口服药物治疗除了改善患者的疾病意外，也要有镇痛的作用。标准口服药物治疗方案主要包括阿米替林、羟嗪、戊聚糖多硫酸纳(PPS)等。阿米替林，属于三环类抗抑郁药，具有抗胆碱能、抗H1-组织胺受体、催眠等多重作用。它可以降低5-羟色胺的再摄取，减少肥大细胞的炎症反应。一项关于阿米替林的对比试验表明，通过对比患者治疗前以及治疗后的1、3、6月的每日排尿次数、排尿最大量、膀胱疼痛程度评分等指标可发现，患者的各项指标及症状均有明显改善[11]，可以发现口服阿米替林可明显改善患者症状。羟嗪，H1-受体拮抗剂，是治疗BPS/IC常用的抗组胺类药物，它可以阻滞H1受体，降低组胺的释放，减少组织充血、疼痛、血管舒张和膀胱壁内的肥大细胞浸润激活作用引起的症状，表明了羟嗪对BPS/IC患者的有效性。戊聚糖多硫酸钠(PPS)，该药物的作用是在膀胱黏膜表面形成一层保护膜，代替GAG层，减少尿液中的有毒成分对膀胱黏膜的损伤，同时也降低肥大细胞的脱颗粒作用。但有临床研究表明，PPS的使用和安慰剂对照组相比无明显的差异[12]。其他药物如西咪替丁、环孢素A、加巴喷丁等药物也可用于BPS/IC患者的治疗。(2)膀胱灌注治疗：二甲基亚砜(DMSO)是一种具有抗炎和镇痛作用的有机溶剂。DMSO经膀胱灌注进入膀胱黏膜后，可抑制肥大细胞的激活，并具有镇痛、抗炎、肌肉松弛和胶原溶解的作用。治疗初期大约10%～15%的患者会出现短暂性症状加重，单独应用DMSO的灌注有效率约为50%～70%[13]。DMSO具有较好的安全性，以50mL液体配50%二甲基亚砜溶液进行膀胱灌注给药，停留在膀胱内时间约30～60 min，每周灌注一次，维持六周后可改为每月维持剂量[14]。肝素，常作为抗凝药物使用，但肝素同样可以应用于间质性膀胱炎患者的灌注治疗。肝素属于GAG类似物，它的结构与膀胱黏膜上的GAG层结构相似，具有使平滑肌细胞增生、抑制新生血管形成的作用，对GAG层进行修复，还可以起到对膀胱平滑肌细胞的保护作用，阻止膀胱黏膜受到尿液的损害[15]。一项临床试验研究表明[16]，单独给予灌注膀胱肝素的治疗，总体有效率达到80%，不良反应发生率为33%。由于肝素类似物使用的成功，很多GAG类似物都可用作治疗间质性膀胱炎的药物。透明质酸属于黏多糖类，存在于膀胱黏膜的GAG层，通过膀胱灌注透明质酸可以外源性的补给GAG层，进而起到修复膀胱黏膜，减少尿液中的有毒成分对膀胱黏膜损害的作用。通过与常规治疗的患者比较，应用透明质酸钠灌注注治疗的患者疼痛症状的评分显著降低,排尿次数明显减少[17]。为加强膀胱灌注治疗的疗效，有专家提出了多药联合灌注治疗的方法，包括二联、三联灌注疗法。通过与单纯肝素钠灌注患者的疗效对比发现，用肝素钠联合利多卡因灌注的患者在膀胱容量、排尿时间间隔、排尿次数方面明显优于单独灌注肝素的疗效[18]。在一项三联药物膀胱灌注治疗(2%利多卡因20mL+肝素钠10万U+5%碳酸氢钠10mL+0.9%氯化钠溶液20mL)的临床试验研究表明[19]，2个月的灌注治疗周期后，患者的膀胱炎症状指数、盆腔疼痛及尿频评分、焦虑自评量表评分等有明显的改善，24h日间、夜间排尿次数均较治疗前明显减少，平均每次排尿量较治疗前明显增加。其他的一些膀胱灌注药物还包括硫酸软骨素、树脂毒素(RTX)、A型肉毒毒素(BTX-A)等。

5.3 神经调节治疗骶神经调节，指将刺激电极放置骶神经孔，通过对骶神经的局部刺激和调理，从而改善膀胱逼尿肌、尿道括约肌和盆底肌肉的功能[20]。一项通过保守治疗未见明显好转的患者实性骶神经调节治疗的Meta分析表示[21]，骶神经调节对于治疗常规疗法难以治愈的BPS/IC患者可能是有效的，不仅可以显着改善骨盆疼痛，还可以改善排尿症状和改善症状评分。在目前的Meta分析中，长期治疗的成功率为76%，短期治疗成功率为88%，表明骶神经调节可以提供长期的治疗效果。

5.4 手术治疗最常用的手术方式是经尿道电灼术(TUR)，通过内镜下寻找Hunner溃疡后，利用电切器械去除Hunner溃疡来缓解患者的症状。但经尿道的手术也存在膀胱挛缩的副作用，多次手术治疗会导致膀胱功能进一步受损。且经尿道电灼术只针对具有Hunner溃疡的患者有效，对于无Hunner溃疡的非典型患者没有明显疗效。因此手术治疗被定位最后的治疗方案，只有当保守及药物治疗多次使用无法改善患者的症状时才考虑使用。除此还包括膀胱切除术，代膀胱手术等。

5.5 其他治疗其他的一些治疗方式还包括高压氧治疗、麻醉下膀胱水扩张、盆底肌训练、膀胱训练等。

6 总结

随着BPS/IC患者数量的增加，该疾病逐渐引起人们的重视。目前BPS/IC确切的发病机制暂未了解明确，无法准确的根据发病机制来治疗。BPS/IC治疗的主要目的在于改善患者症状，防止症状反复出现以及减轻对患者生活质量的影响。因此在面对BPS/IC患者时应该全方位的考虑，无论是发病的原因还是生活质量的变化，都要考虑在内，对患者进行相关教育，调整患者的生活习惯及心理问题，从保守治疗开始实行。若保守治疗效果欠佳可加用口服药物及膀胱灌注药物治疗。若仍然无法改善患者症状，可根据患者病理分型来选择手术治疗。