肝豆状核变性的治疗现状

周思敏，郭丽萍，蔡王锋，周 璐，王邦茂

天津医科大学总医院 消化科，天津 300052

肝豆状核变性又名Wilson病(Wilson disease,WD)，是一种先天性铜代谢异常遗传性肝病。美国肝病学会(AASLD)[1]及2012年欧洲肝病学会(EASL)[2]均指出，对于任何不明原因的肝功能异常或神经精神功能障碍的患者，均应考虑WD的可能性。如果在出现症状后的2年内不能正确地诊断和治疗，将有可能出现不可逆的脑损伤[3]。WD一经诊断，需进行长期、综合的临床治疗，早期诊断和合理治疗可以显著改善WD患者的预后。

1 早期诊断的必要性

临床和生化检查的结合通常是诊断WD的必要条件。AASLD及EASL均指出，WD的早诊早治将显著改善患者的预后，否则其病死率极高。我国是一个乙型肝炎大国，因此需要注意的是，必须考虑乙型肝炎与WD并存的情况。故对于血清肝酶升高的患者，不管有无肝炎病毒指标的异常，均应进行肝损伤的病因学检测。WD一般都有家族聚集倾向，因此对于已经确诊WD患者的直系亲属，都应进行ATP7B基因突变筛查。Trocello等[4]指出，测定相对可交换铜，即血清铜的不稳定部分与血清铜总量的比值，对筛查WD患者直系亲属，尤其是生化检查无异常或有轻微异常的ATP7B杂合基因携带者，具有里程碑意义。Schaefer等[5]指出WD患者皮下脂肪瘤的形成比一般人群更为常见，因此脂肪瘤的存在可能有助于WD的早期识别和鉴别诊断。虽然肝细胞癌筛查尚未常规用于WD患者，但至少应对WD合并肝硬化患者进行肝细胞癌的筛查。

2 治疗

2.1 治疗原则 WD一经诊断，需进行长期、综合性的临床治疗，应尽早治疗、终身治疗、定期随访，中断治疗将很可能恶化为急性肝衰竭。早期诊断并及时治疗，患者预后良好。病情稳定且服药依从性较好的WD患者，除了贝壳类及动物肝脏，一般不对食物中铜的含量进行限制[6]。应该根据药理特点联合交替给药，选用含巯基多而副作用小的药物疗效较好。驱铜药物排铜的同时大量的钙离子也被排出体外，故驱铜治疗的同时应联合补钙治疗。

2.2 治疗药物选择

2.2.1 青霉胺 EASL及AASLD均指出，将青霉胺、曲恩汀及锌剂应用于神经型WD患者的初始治疗，均会出现神经症状恶化的表现，而以青霉胺最为严重。Hedera等[7]指出深部脑刺激对于难治性震颤或肌张力障碍的WD患者是有效的。Litwin等[8]指出，青霉胺初始治疗后，有11%～50%的脑型WD患者出现神经系统的不完全可逆性反应。Poujois等[9]指出，这可能是由于颅内螯合的无效或者螯合剂导致铜的异常动员，肝脏中过量的铜一部分转移到血液循环导致铜的毒性增加，另一部分转移到颅内使神经症状恶化。因此，不推荐青霉胺作为脑型WD的初始治疗，对此应形成广泛认识。

作为一种铜螯合剂，青霉胺在临床上得到了广泛的应用，但因毒副反应许多患者不能耐受。青霉胺最严重的副作用是引起免疫异常进而导致系统性红斑狼疮及免疫复合物性肾炎，青霉胺还可以引起明显的骨髓抑制，包括严重的血小板减少等，这些均是停药的指征。长期应用青霉胺的患者血清铜蓝蛋白降低提示其铜耗竭过度，还与中性粒细胞减少、铁粒幼细胞性贫血及含铁血黄素沉着相关。Seessle等[10]亦指出，与使用锌(0/58)或曲恩汀(0/58)的患者相比，使用青霉胺治疗的患者(6/91,6%)更容易发生自身免疫性疾病。Sini等[11]指出，与应用锌剂治疗的患者(0/3)相比，应用青霉胺治疗的患者(1/14，7%)进展为肝硬化的概率更高。维持治疗期间螯合剂剂量应该适度，以防止铜缺乏。24 h尿铜低于200 μg/d，可能表明对青霉胺治疗的不依从或治疗过度。青霉胺用药期间需要注意补充维生素B6，因为青霉胺可影响维生素B6的代谢，且青霉胺会干扰吡哆醇的作用[12]。

2.2.2 曲恩汀 AASLD及EASL均指出，对有症状WD患者的初始治疗为给予青霉胺或曲恩汀等螯合剂，相比之下曲恩汀的耐受性较好。Vieira等[13]指出，由于青霉胺作为一线螯合剂治疗的不良反应，一半的患者改用曲恩汀治疗。Ala等[14]提出，曲恩汀1次/d单一用药可明显提高治疗的依从性。曲恩汀过度治疗可引起肝铁负荷过多及铜缺乏，导致可逆性铁幼粒红细胞性贫血。原发性胆汁性胆管炎(PBC)的患者应用曲恩汀后，可能引起出血性胃炎、味觉丧失和皮疹等。曲恩汀应用于脑型患者初始治疗后，约有24%的患者出现神经症状的恶化，有半数甚至死亡，因此曲恩汀仍然不适用于脑型WD的治疗[15]，神经元特异性烯醇化酶可用于判断驱铜治疗中神经症状是否加重[16]。

2.2.3 二巯基丙磺酸钠 2,3-二巯基丙磺酸钠为人工合成的低毒、高效巯基络合剂，可较强地络合锌和钙，抢救爆发性WD患者的疗效确切，但治疗过程中需要补充锌和钙。该药也有加重精神症状的可能，约5%的WD患者在治疗早期发生短暂脑症状的加重[8]。

2.2.4 三乙撑四胺 三乙撑四胺疗效确切，服药依从性较青霉胺明显提高，且被认为是可以代替青霉胺的一线疗法[17]。Weiss等[17]报道，接受青霉胺治疗的患者中有90.7%的患者出现肝脏症状的改善，67.5%的患者出现了神经症状的改善。而在接受三乙撑四胺治疗的患者中，上述数据则分别为92.6%和55%[18]。

2.2.5 四硫钼酸盐 四硫钼酸盐可抑制细胞因子的产生，进而表现出抗炎和抗纤维化的特性[19-20]。EASL指出，脑型WD患者给予四硫钼酸盐治疗8周后用再用锌剂维持治疗较好。四硫钼酸盐不能用于维持治疗，因为钼会滞留于肝脏、脾脏和骨髓内。Brewer等[15]指出，对于已经出现神经症状的WD患者，四硫钼酸盐的疗效强于曲恩汀。Dalvi等[21]指出，四硫钼酸盐为神经型WD患者最有前途的候选药物，但其骨髓抑制的副作用限制了其在儿童中的应用。

2.2.6 锌剂 AASLD及EASL一致将锌剂用于脑型WD患者的初始治疗、妊娠WD患者的初始治疗、无症状WD患者的初始治疗、儿童WD患者的初始治疗、术前WD患者的治疗及各型WD患者的维持治疗。越来越多的研究[22-23]表明，锌剂可以作为WD的一线治疗。Czonkowska等[24]指出，对于包括无症状或者症状轻微的患者在内的所有WD患者，锌剂单药治疗作为一线治疗和青霉胺具有同等的疗效。血清直接胆红素水平在正常范围内降低，可能反映肝功能的改善，可作为反应疗效的指标[25]。Eda等[26]指出，50 mg/d的剂量单药治疗6岁以下的症状前患儿是安全有效的。对于有严重肝损伤的WD患者，初始应用锌制剂及三甲基四胺后，再应用锌剂维持治疗，有良好的效果[27-28]。Abuduxikuer等[25]指出高剂量和常规剂量的锌剂相比既不增加疗效，也不增加副作用。锌治疗期间必须严密监测转氨酶水平，若患者应用锌剂治疗一段时间后转氨酶仍然较高，则需要换用其他药物治疗。单用锌剂或者锌剂联合四硫钼酸盐或二巯基丁二酸可作为神经型WD的首选方法。为了避免铜缺乏导致的神经症状的恶化，应及时调整用量[29-30]。

2.2.7 联合治疗 Chen等[31]指出，螯合剂联合锌剂治疗的成功率仅为60%，但存在由于服药过于密集而造成的服药依从性问题的干扰[32]。Fox等[33]指出螯合剂1次/d联合锌剂治疗的简化维持治疗效果较为理想。Chen等[31]发现强有力的证据支持联合治疗对肝型WD患者效果不佳(有效率为47.1%)，而神经型WD患者更可能从联合治疗中获益(有效率为78.6%)。Weiss等[17,23]和Bruha等[34]报道的青霉胺单药治疗有效率为73.7%，曲恩汀单药治疗有效率82.6%，锌剂单药治疗有效率71.6%，且接受联合治疗的总体病死率为单药治疗的2倍。Yonetani等[35]也强调了螯合剂联合锌剂治疗的弊大于利。

2.2.8 妊娠WD的治疗 美国食品药品监督管理局对妊娠期妇女应用青霉胺的致畸作用评定为 D 级，即有证据表明存在风险；而锌制剂致畸作用则评定为 A 级，即已证实无风险。因此，无症状维持治疗期的孕妇首选锌剂治疗。EASL和AASLD均指出，虽然青霉胺有致畸的危险，但终止治疗有可能会导致急性肝衰竭，故应减少青霉胺和曲恩汀用量，但锌剂治疗的孕妇不需要调整锌剂用量。在可以耐受的情况下，可以考虑在妊娠早期改用锌剂。早期研究指出，孕妇血铜降低也是胎儿先天性无脑畸形的危险因素。故对妊娠妇女既不能过度驱铜，也不能驱铜不足，必须将血铜控制在一个合适的范围内。需要定期监测24 h尿铜，避免出现过度治疗导致的铜缺乏。青霉胺可进入乳汁，对婴儿有害，故不推荐青霉胺用于哺乳期WD患者的治疗。

2.2.9 肝移植 暴发性肝衰竭患者及慢性失代偿性WD患者突发急性肝衰竭是肝移植的最佳适应征[36-37]。WD患者突然出现重度黄疸、低血红蛋白、低胆碱酯酶、转氨酶轻度升高以及低碱性磷酸酶，应该高度怀疑急性病变。Eisenbach等[38]指出，因急性肝衰竭需行肝移植的患者中，WD导致的肝衰竭占6%～12%。Schilsky等[39]指出近年来WD患者肝移植的5年生存率已达到85%～90%。Vieira等[13]通过对瑞士三级转诊中心进行研究指出，3例急性肝衰竭患者中有2例成功接受了肝移植治疗，另1例急性肝衰竭患者在螯合治疗后恢复。肝移植对于螯合治疗无效的神经型WD患者也是有益的[40-41]，但神经型WD患者由于移植术后服药依从性过差会影响预后[42]。

2.2.10 新疗法

2.2.10.1 基因疗法 基因治疗主要是利用质粒、慢病毒、腺病毒等为载体，将ATP7B基因转入动物模型的肝细胞，从而使肝细胞表达ATP7B基因，改善肝功能[43]。Murillo等[44]将重组腺相关病毒注射到小鼠体内，观察到6个月后小鼠铜代谢明显恢复。Roybal等[45]将慢病毒载体介导的ATP7B基因植入到鼠模型中，观察到肝细胞内铜含量的降低和肝纤维化的改善，为宫内基因疗法提供了理论依据。Hamilton等[46]指出，肝X受体(liver X receptor，LXR)/视黄醇X受体激动剂可降低WD患者的铜毒性。研究指出，在ATP7B基因敲除的小鼠中，LXR的激动剂可改善小鼠肝纤维化程度和肝脏炎症情况，从而证明LXR失调是WD小鼠发病的关键环节。因此，LXR激动剂在WD的治疗中有广阔的前景。Concilli等[47]指出，热休克蛋白70(HSP70)及其上游调控因子p38和JNK为ATP7B突变校正的新靶点，HSP70的抑制剂可保护细胞的整体机能，使ATP7B突变体免于降解，促进ATP7B突变体从内质网到高尔基复合体的运输，这为WD的治疗开辟了新的思路。目前的基因疗法尚处于动物研究阶段，未真正应用于临床。

2.2.10.2 细胞移植 肝细胞移植能缓解WD患者的肝损伤，降低铜在肝脏的蓄积，促进血清铜的代谢[48-49]。细胞移植治疗已经被证明可以改善和预防疾病的进展[50]，但是由于炎细胞的存在削弱了移植的效果[19]，且肝再生需要很长一段时间，意味着此种方法治疗WD的疗程较长[49]。而且植入的细胞因细胞免疫排斥反应难以存活，仍然难以广泛应用于临床。

2.2.10.3 抗氧化治疗 常规铜螯合剂不能从线粒体中清理有毒金属，而甲烷氧化菌素(methanobactin，MB)治疗可抑制肝细胞死亡，进而防止肝衰竭。短疗程的MB治疗使肝细胞中的铜明显下降，线粒体功能也因此全面恢复，可以有效地逆转铜积累导致的急性肝损伤。将MB经腹膜注射到WD大鼠模型中，可检测到转氨酶降至正常，且血清铜含量也明显降低，表明甲烷氧化菌素有很好的驱铜活性[47]。

此外，WD患者血清维生素E及维生素E /脂质比率明显低于健康对照组，WD患者服用维生素E可抑制铜的毒性作用导致的线粒体氧化损伤，从而改善症状，起辅助治疗作用[51-52]。用琥珀酸盐处理铜负载的鼠肝细胞提高了细胞的生存能力并完全减少了细胞的氧化损伤[53]。姜黄素是一种有效的活性氧清除剂，且可作为铜螯合剂。体外试验中，4-苯丁酸钠和姜黄素联合治疗，可直接增加ATP7B突变体的蛋白表达，成为WD治疗的新策略[54]。

2.2.10.4 其他新疗法 最近，Tian等[55]指出，9例WD患者同时接受了皮质类固醇、一种铜螯合剂和血浆置换联合治疗，其中有6例WD患者痊愈。血浆置换疗法的置换量并不大，因此驱铜能力有限。分子吸附再循环系统可有效驱铜，为患者争取更多时间来准备肝移植，但价格高昂，且对于凝血功能差的暴发性WD患者应慎用[39,56-57]。研究[58]表明，经静脉注射间充质肝细胞，可减轻炎症反应，减少胶原沉积，促进组织塑形，修复肝损伤。脐血间充质干细胞经静脉移植途径联合丹红注射液，可改善WD失代偿期肝硬化患者肝功能和临床症状，为安全有效的方法。Goyal等[59]指出炎性反应参与了WD的发病，与对照组相比，WD患者体内炎性细胞因子如TNFα、IFNγ、IL-6 的含量明显增加，而炎症抑制因子IL-2明显降低。因此，抑制慢性炎症，加强固有肝脏的再生为研究WD提供了新的方向。

3 展望与思考

对于任何不明原因的肝脏疾病、神经精神疾病或者肾脏、骨关节病变或溶血性贫血等病变，尤其是青少年患者，均应考虑WD的可能性，早期诊断早期治疗具有十分重要的意义。目前关于最佳治疗方法尚没有达成明确的国际共识，原因之一就是WD基因型和表型的多样性使药物疗效的差异很难确定。必须承认，仍然有很少一部分患者对任何疗法都无效，原因或许与临床表型的异质性相关。应该根据疾病的不同类型和不同的发展阶段，制订WD患者的个体化治疗方案。随着诊疗技术的不断改进，相信WD终将被人类完全攻破。