门静脉性肺动脉高压的研究现状

殷 鑫，张 雨，邵玥明，高 卉，秦婷婷，温晓玉

1 吉林大学第一医院 肝病科，长春 130021； 2 泰安市立医院 消化内科，山东 泰安 271000

门静脉性肺动脉高压(portopulmonary hypertension，POPH)是与门静脉高压相关的肺动脉高压，不论是否合并肝病，任何可引起门静脉高压的疾病，如肝硬化、胆管阻塞及胆汁淤积性疾病、先天性肝外门腔分流等均可发生POPH。POPH是由于长期门静脉高压引起的肺血管重构导致肺动脉高压。根据2013年肺动脉高压的最新分类将此种肺动脉高压列为1组肺动脉高压[1]。尽管POPH的发病率低、发病机制尚不明确，但其对患者的预后影响重大。近年来，随着诊断及治疗方面的逐渐进步，临床医生对该病的认识也不断深入。

1 POPH的流行病学

1951年Mantz 和 Craige[2]报告了第1例尸检发现的POPH。该病的发病率在不同研究中有所不同，在各种原因引起的肺动脉高压疾病中占5%～10%[3]，在门静脉高压患者中的发病率为1%～2%[4]。美国数据[5]表明在肝移植患者中POPH的发病率可增加至5%～8%。我国最新的流行病学数据[6]提示POPH患者占全部肝移植患者的6.3%，与前述范围一致。POPH常发生在诊断为门静脉高压后的4～7年，且门静脉高压及肝硬化的严重程度与POPH的发生率之间无明显相关性[7-8]，但与POPH患者的预后相关[9]，女性、自身免疫性肝病为该病的危险因素，丙型肝炎为其保护因素[7]，脾脏切除术也可能为POPH的危险因素[10]。

2 POPH的发病机制与病理改变

由于POPH的低发生率及目前尚无相关动物模型，POPH的发生机制尚不清楚。目前研究的主要发病机制有以下几种：(1)高动力循环状态。晚期肝病患者血管张力失调，内脏血管舒张，总外周阻力降低，血压降低，心脏通过增加心排出量进行代偿，内脏动脉血管扩张引起的高动力循环状态和全身阻力降低是门静脉高压症的特征。随着肺动脉血流的持续增加，肺动脉床所受的剪切应力增加，造成肺血管内皮损伤，进一步促进原位血栓形成及血管内皮细胞的增殖，使肺动脉压力进行性升高[11]。(2)血管活性物质失调。门静脉压力升高及侧支血管的生成使得正常情况下由肝脏代谢的血管活性物质未经肝脏处理直接随体循环进入肺循环，导致血管活性物质失调，如血管内皮素1、IL-1、IL-6、血栓素等血管收缩因子上调，而一氧化氮、前列环素等血管舒张因子减少，缩血管物质同时参加血管增殖过程[12]，使肺部血管发生重构、收缩，肺动脉压力进行性升高。严重的自发性门体分流明显与中重度POPH相关，且对治疗无反应[13-14]，这些研究也进一步说明内脏循环的血管活性因子可能是POPH发展的致病因素。(3)遗传易感性。在门静脉高压患者中，并不是所有患者均发生POPH，故认为该病存在一定程度的遗传易感性。有研究[15-16]表明，遗传性肺动脉高压患者骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)9及其受体和下游效应物存在功能缺失突变，在此基础上Nikolic等[17]发现POPH患者血浆BMP9较其他原因的肺动脉高压患者明显减低，因此，BMP9信号通路获得性缺失可能也参与POPH的发病。针对POPH患者进行基因分析的结果[18]显示ENG基因突变频率最大，进一步证实遗传因素在POPH的发展中起到重要作用，但很多遗传因素需要进一步在POPH患者中得以证实以便应用于临床，尽早筛查出易患人群加以防护，提高生存率。(4)免疫机制、雌激素及氧化应激：目前已发现POPH患者自然杀伤细胞功能减弱[19]，有学者[20]认为POPH可能是一种后天获得的自然杀伤细胞介导的免疫缺陷疾病，而病毒感染可能是导致肺动脉高压的重要原因。POPH患者在雌激素信号通路和雌二醇含量方面存在更高的基因变异，同时女性是POPH的危险因素，以上两者均表明雌激素在疾病的发病机制中起重要作用，针对雌激素信号传递及血清雌二醇水平与POPH之间的联系为当下的研究热点。另外，有研究[21]表明潜在POPH患者氧化应激程度升高，抗氧化系统失调，平衡氧化应激可能是预防POPH进展的治疗靶点。以上各方面的发病机制为POPH患者带来了新的治疗靶点。

POPH在病理上与特发性肺动脉高压相似，均表现为内膜增生，间质肥大，纤维化和原位血栓的形成，这些病理变化导致肺血管阻力增加，肺动脉压力升高，部分POPH患者同时存在肺内分流，该因素使POPH患者生存率进一步降低[22]。

3 POPH的临床表现

POPH患者临床表现多无特异性，早期常无特殊症状，由于多数患者仍为肝硬化基础上发展为POPH，故常以肝硬化症状为主，逐渐出现疲乏、水肿及呼吸困难，呼吸困难逐渐由劳力性呼吸困难发展为静息性呼吸困难，同时需要排除大量腹水、肺部感染、胸腔积液等继发因素所致。不到1/3的患者可出现胸痛、晕厥症状，体征上可表现为肝硬化体征，如肝掌、蜘蛛痣及右心室肥大体征(如第二心音亢进、三尖瓣区舒张期杂音)等，晚期患者可出现右心衰竭症状及体征，如肝颈静脉回流征阳性等。

4 POPH的诊断及鉴别诊断

根据最新的肺动脉高压的定义，POPH的诊断标准[23]为：(1)门静脉高压的临床诊断(伴或不伴慢性肝病)；(2)右心导管检查测量满足以下标准：平均肺动脉压力升高(mean pulmonary artery pressure, mPAP)>20 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)；肺血管阻力增高(pulmonary vascular resistance, PVR)>240 dyn·s·cm-5(=3 Wood Units)；肺毛细血管楔压<15 mm Hg。根据平均肺动脉压力可将POPH进行分级：轻度(20 mm Hg≤mPAP≤35 mm Hg)、中度(36 mm Hg≤mPAP≤45 mm Hg)、重度(mPAP>45 mm Hg)。在常规检查中POPH表现无特异性，在胸片上可显示心影增大伴肺动脉主干增宽。心电图显示电轴右偏、右束支传导阻滞及V1～V4导联的T波倒置。动脉血气可显示轻度至中度低氧血症及低碳酸血症，这与肺泡-动脉氧梯度升高有关,且研究[24]表明门静脉高压患者动脉血CO2分压<30 mm Hg，提示存在肺动脉高压。

目前，经胸超声心动图常作为筛查肝硬化或门静脉高压患者中是否存在肺动脉高压的有效工具，利用超声心动图提示的三尖瓣反流峰值速度可计算出右心室收缩压。Colle等[25]发现采用肺动脉压力<38 mm Hg作为排除POPH患者的截断值会更准确，其最大特异度为82%，同时保证了100%的灵敏度和阴性预测值，若合并右心室扩张，这个新的截断值的特异度甚至增加到93%，但POPH诊断的金标准仍为右心导管检查，由其有创性及肝硬化患者的凝血功能下降使得右心导管检查不能大规模开展并作为筛查工具，目前公认以心脏彩超筛查肺动脉压力≥50 mm Hg的患者需要进一步行右心导管检查来确诊[26]。为了减少POPH患者的有创操作需要进一步寻找具有诊断意义的指标，最近研究[27]发现POPH患者巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor, MIF)升高，MIF>60 ng/ml或三尖瓣返流梯度>50 mm Hg对POPH的诊断具有92%的灵敏度和特异度，阳性预测值为86%，阴性预测值为96%，因此MIF是一种有前途的新型生物标志物，可以在肝病和门静脉高压症患者中预测POPH的存在及其严重程度。如上所述POPH患者的BMP9水平明显低于其他肺动脉高压患者，当BMP9的血浆浓度<132 pg/ml时，BMP9水平对识别POPH具有较高的灵敏度及特异度[17]，可将其视为POPH的标志物，是无移植生存的独立预测因子。外源性BMP9在几种肺动脉高压动物模型中被发现可以减轻肺动脉高压、血管重塑和右心室肥大[28]，但尚未在人体进行相关研究。以上2种生物标志物有待在前瞻性研究中进一步证实，以便于通过无创方法鉴别出肝硬化或门静脉高压患者中的POPH患者。

需要与POPH相鉴别的疾病为肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome, HPS)，两者最大的鉴别点为HPS表现为肺部血管的扩张，故当怀疑为HPS时可行发泡试验进一步鉴别，其原理为振动生理盐水可产生60～90 μm的微泡，外周静脉注射直径>25 μm的微泡在正常情况下不能通过肺泡毛细血管(直径8～15 μm)到达左心，若右心房出现微泡后，左心房在3个心动周期内出现微泡提示心内右向左分流；4～6个心动周期后左心房微泡延迟出现提示肺内血管扩张即HPS的出现，若阴性可基本除外HPS[29]。在POPH患者中由于肺动脉直径减小，微泡常常不能出现在左心房内，由此进行两者的鉴别。

5 POPH的治疗

POPH患者的治疗目标为减轻症状，促进肝移植及改善预后。目前对于POPH的治疗有多种，可根据患者实际情况选择。一些非特异性治疗目前已不推荐使用，具体原因如下：(1)β受体拮抗剂增加患者恶性心律失常的风险同时降低患者运动能力；(2)抗凝剂增加肝硬化患者出血的风险；(3)钙离子通道拮抗剂增加患者门静脉高压及腹水的风险。TIPS手术治疗因临床疗效不确切及增加患者肝硬化并发症相关风险而不建议在POPH患者中使用。目前POPH患者的治疗主要依靠肺动脉高压的特异性治疗，主要包括以下几种。

5.1 前列环素及其类似物 前列环素是一种强效的肺和全身血管扩张剂，还具有抗血小板聚集及抗增殖的作用。近期研究[30]表明早期应用肠外前列环素治疗可提高患者5年生存率并改善POPH患者的肺动脉压力、肺血管阻力及心输出量，其不良反应包括血小板减少、脾功能亢进和全身性低血压。该药物还有吸入型制剂伊洛前列素及口服的前列环素类似物曲前列尼尔，其副作用与前列环素一致。赛乐西帕是一种口服前列环素受体激动剂，可提高肺动脉高压患者的无事件生存率[31]，但该研究中未包含POPH患者，也没有肝毒性的报告，故该药物在POPH患者的效用及副作用尚待进一步观察。

5.2 内皮素受体拮抗剂 内皮素1是一种血管收缩剂和平滑肌有丝分裂原，有助于肺动脉高压的发展，内皮素有2种受体，与内皮素A受体结合会产生血管收缩及血管增殖的作用，与内皮素受体B结合会产生舒张血管的作用，阻断内皮素受体可有效缓解肺动脉高压。对于内皮素受体拮抗剂，有不同的口服治疗选择。波生坦是一种口服双效非选择性受体拮抗剂，能显著改善肺动脉高压患者的血流动力学及运动耐受性，但波生坦存在肝毒性[32]，故患者在应用该药物时需要密切监测肝功能。安立生坦是一种高选择性的内皮素A受体拮抗剂，其优点为单用安立生坦治疗可显著改善肺动脉压力和肺血管阻力，且对肝功能无不良影响[33]。马西替坦是一种新型双重内皮素受体拮抗剂，在POPH患者中进行了三期临床试验，证明该药物显著改善了患者的肺血管阻力，且对肝功能没有影响[34]，其主要不良反应为贫血、鼻咽炎及头痛[35]。

5.3 磷酸二酯酶5抑制剂 磷酸二酯酶5抑制剂通过阻止平滑肌细胞中环状鸟苷一磷酸的降解，提高了一氧化氮含量，一氧化氮是一种有效的血管扩张剂。本类型包括口服制剂西地那非、他达那非和伐地那非，该药改善POPH患者的血流动力学及WHO功能分级[36]，其作用温和，与上述两类药物联合使用均具有良好的安全性和疗效。不良反应主要与其扩血管作用相关，如头痛、颜面潮红等。也有研究[37]表明单靠磷酸二酯酶5抑制剂治疗可能是不够的，在严重POPH患者中，联合治疗能增强血管扩张和抗增殖能力。

5.4 可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂 利奥西呱是一种新型的口服制剂，通过增强一氧化氮的活性而降低肺动脉压力[38]。在PATENT-1及后续2年的PATENT-2研究[39]中发现利奥西呱安全性高且该药物有效的改善了患者的运动能力，由于药物代谢慢会造成药物的蓄积，故在严重肝损伤(Child-Paugh C级)患者中仍不建议使用，其不良反应主要为低血压。在肝硬化大鼠模型[40]中，利奥西呱显著降低了门静脉压力并延缓肝纤维化，但这一效应尚未在人类身上得到证实，需要在以后的前瞻性实验进一步证实。以上几类药物的的研究往往不包含POPH患者，但小系列的POPH病例研究及相关的病例报道[41]已证明前列环素类、内皮素受体拮抗剂及磷酸二酯酶5抑制剂的有效性及安全性。

5.5 联合治疗 在相关病例报道及研究[42]中均证实以上几种药物的联合使用优于单药，尤其在严重的POPH患者中，但具体联合方案及原则尚不明确，有待在临床中逐步积累经验。

5.6 肝移植 肝移植是终末期肝病的最佳选择，但中至重度POPH的存在使肝移植的风险显著增加。POPH患者的死因主要为右心衰及肝病并发症，肝移植时有多种潜在问题可导致急性右心衰，包括前负荷增加、血栓栓塞、细胞因子显著释放等，这些都会对已经受损的右心室造成严重损害，导致术中或术后急性右心衰而死亡。随着肺动脉高压靶向治疗的发展，在肝移植术前积极控制肺动脉压力，使越来越多的POPH患者可以安全地进行肝移植。2016年发表的国际肝脏移植学会实践指南的最新共识声明指出mPAP<35 mm Hg且PVR正常的患者不一定需要治疗，尤其是无症状、右心房压力和心输出量正常的患者，如果mPAP升高，应启动靶向肺动脉高压治疗，中度POPH患者经肺动脉高压特异性治疗优化肺血流动力学后可行肝移植治疗，临床疗效良好。严重POPH(mPAP>45 mm Hg没有或尽管进行了肺动脉高压治疗)患者是肝移植的绝对禁忌症[43]。术前控制肺动脉压力至关重要，在肝移植等候期间建议至少每3个月复查心脏彩超评估肺动脉压力，亚临床高三尖瓣反流压力梯度是预测肝移植后生存恶化的重要指标[44]。肝移植术后血管活性药物联合治疗POPH可使术后心血管相关病死率降低并使大多数患者肺动脉高压正常化，是肝移植术后肺动脉高压正常化的唯一预后因素[45]，部分患者在肝移植后可停用肺动脉高压靶向药物而肺动脉压力恢复正常，部分患者肝移植后仍需继续口服药物，停药时间无明确截断点。患有严重POPH和终末期肝病的患者可考虑联合肺移植和肝移植，尽管这种手术稀少，来自德国的一个病例系列[46]报告了13例肺移植和肝移植患者中5例为POPH，1、3、5年生存率分别为69%、62%、49%。

6 POPH的预后

POPH患者的预后在未接受治疗时生存率低，自诊断起平均生存期约15个月[47]。法国注册中心对154例POPH患者进行回顾性分析[48]，结果显示，POPH患者的1、3、5年生存率分别为88%、75%、68%。也有研究[49]相继报道POPH患者较家族性或特发性肺动脉高压患者死亡风险高出3倍，并且POPH患者的2、5年生存率比特发性肺动脉高压患者差[50]，回归分析提示POPH是死亡的独立危险因素，但随着肺动脉高压靶向治疗药物的发展及肝移植技术的成熟，接受治疗的POPH患者生存率较前大幅度提高。Swanson等[51]研究提示无治疗干预的POPH患者5年生存率为14.2%，单纯药物治疗组45.3%，单纯肝移植组25.4%，药物治疗联合肝移植组67%，故仍应加强POPH患者的联合治疗从而提高患者的生存率。

7 展望

由于POPH的相关动物模型较难诱发，故该病的发病机制研究尚不全面，许多研究结论需要大样本的前瞻性研究进一步证实，以期待发现更多的发病机制及治疗靶点。目前仍需要进一步寻找更有临床意义的POPH诊断标志物来避免患者诊断的有创性。采用肺动脉高压靶向治疗和(或)肝移植联合治疗，可以达到POPH的稳定或可逆性，随着肺动脉高压治疗的改善，可能需要考虑单独使用肝移植治疗POPH的适应证，特别是对于那些对治疗有反应且没有其他肝移植适应证的患者，进一步探索不同的治疗途径和POPH表型可能是未来研究的重点。