肝硬化门静脉血栓形成的危险因素

阮芳鸣，李弼民

南昌大学第一附属医院 消化内科，南昌 330006

门静脉血栓(portal vein thrombosis, PVT)是指发生在门静脉主干及肝内分支、肠系膜静脉或脾静脉的血栓。很多原因可以导致PVT，如肝硬化、肿瘤、炎症、感染、骨髓增殖性疾病、外伤、外科干预等[1]，其中20%的PVT由肝硬化引起[2]。肝硬化伴食管胃静脉曲张患者合并PVT更易出血，急性出血后止血失败率更高，早期再出血率更高，对于肝移植患者，合并PVT将会增加肝移植技术上的困难，且肝移植后生存率更低。因此明确肝硬化PVT的危险因素很重要，以便在临床实践工作中对其预防、早期识别和及时管理。

1 发病率

PVT在肝硬化患者中的发病率随着诊断方法、研究人群、肝脏疾病严重程度的不同而不同。在外科及血管造影的诊断方式下，肝硬化PVT的发病率在0.6%～16 %，利用超声诊断，其发病率在10%～25 %[3]。肝癌患者中发病率较高，在28%～34.8%[4-5]，代偿期肝硬化患者发生PVT的概率为1%，失代偿期肝硬化患者为8%～26%[6]。

2 肝硬化PVT形成的危险因素

2.1 肝脏疾病的严重程度 MELD评分可有效评估肝脏疾病的严重程度，并可作为终末期肝病患者接受肝移植术的器官分配标准，主要由血清总胆红素、血肌酐、国际标准化比值以及肝硬化病因组成。Zocco等[7]进行了一项包括100例肝硬化患者的前瞻性研究，在1年内的随访中，10.9%的患者出现PVT，其中83.3%的PVT患者MELD评分>13分，没有发展PVT且MELD评分>13分的患者有42.6%(P=0.012) 。在Abdel等[8]的研究中也发现，发生PVT的患者MELD评分>15分的患者较没有发生PVT的患者多(76.5 vs 39.7%，P<0.001))，多因素分析发现MELD评分是PVT形成的独立危险因素，随着MELD评分的增加，PVT的风险也增加。故临床上应积极改善肝功能相关指标(如纠正国际标准化比值)，及时发现肝功能损伤情况等。

2.2 非选择性β受体阻滞剂(non-selective beta blockers，NSBB)的使用 NSBB常用于静脉曲张出血的一级预防和二级预防，其原理是通过激动β1受体减少心脏输出量，激动β2受体使内脏血管收缩从而减少门静脉的血流量[9-10]。有学者[11]认为NSBB通过减少门静脉血流量及减慢门静脉血流速度促进PVT形成。Zampino等[12]通过回顾性研究探讨了肝硬化PVT形成的危险因素，发现服用NSBB的患者发生PVT危险度是未服用NSBB患者的17.8倍。最近Nery等[13]进行了一项前瞻纵向研究，结果显示，服用NSBB使患者发生PVT的风险增加10.56倍。最新的一项关于NSBB和肝硬化PVT形成关系的Meta分析[14]显示，使用NSBB的患者发生PVT的风险增加4.62倍，对于NSBB的种类、剂量及使用时间对PVT发生风险的影响目前没有相关研究。

2.3 门静脉血流速度 Zocco等[7]的前瞻性研究中，83例肝硬化患者中有12例在1年内发展为PVT，在6、12个月时发展为PVT的患者门静脉血流速度越来越低，无PVT患者的门静脉血流速度变化不大，而且12例患者基线门静脉血流速度<15 cm/s的有91.7%，而没有发展为PVT的患者门静脉血流速度<15 cm/s的只有19.7%，多因素分析显示门静脉血流速度<15 cm/s 是PVT的独立预测因子，使PVT形成的风险提高44.9 倍。考虑到门静脉血流速度与Child评分呈负相关[15]，最近一项研究[16]通过匹配病例对照方法，控制了肝功能严重程度对门静脉血流速度的混杂因素，证实了门静脉血流速度<15 cm/s是PVT的独立预测因子。因此临床上彩色多普勒超声可作为常规肝硬化PVT筛查工具。

2.4 肥胖、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关肝硬化 早期Ayala等[17]探讨了等待肝移植患者发生PVT的危险因素，发现糖尿病、高脂血症、肥胖与PVT的发生相关，其中肥胖使患者的PVT发生风险增加13倍。Stine等[18]在等待肝移植患者中发现存在PVT的患者非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化发生率为10.1%，而在没有PVT的患者中发生率为6.0%(P<0.001)，且多因素分析时显示非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化发生PVT是其他原因肝硬化的1.55倍。在其后续研究[19]中作者把NASH分为高风险NASH(年龄>60岁，BMI>30 kg/m2，且合并高血压、糖尿病)和低风险NASH，探讨了等待肝移植患者发生PVT在高风险NASH、低风险NASH及其他病因引起的肝硬化组间的情况并进行了多因素分析，发现高风险 NASH 较其他病因引起的肝硬化发生PVT的风险增加2.11倍，与低风险NASH相比，高风险NASH发生PVT的风险增加[比值比=1.71, 95%可信区间: 1.49～1.96,P<0.001]，这可能和NASH发生氧化应激引起促凝与抗凝失衡有关[16,20]。Hernandez等[21]利用生物电阻抗分析法间接测量内脏脂肪情况，其原理是脂肪组织不导电，脂肪含量越高，阻力越大，研究显示，PVT患者的测量值大于没有PVT患者(17.1 vs.14.5,P=0.036)，随着测量值的升高，PVT发生风险增加1.2倍。以上说明NASH和PVT的发生关系密切，临床上应积极干预糖尿病、高血压、高血脂以及肥胖等代谢相关问题。

2.5 遗传性易栓症 Poort等[22]在1996年发现在凝血酶原的mRNA第20 210位基因发生了G-A突变，称之为凝血酶原20 210突变，突变后凝血酶原水平升高，从而导致血栓风险增加几乎3倍。一项针对排除肝癌的肝硬化患者的研究[23]显示，凝血酶原20 210突变患者PVT形成的风险增加5.949倍。Amitrano等[24]通过比较肝硬化合并PVT有突变组，肝硬化合并PVT有突变组以及肝硬化既没有PVT也没有突变组的凝血酶的水平，发现肝硬化合并PVT有突变组的凝血酶水平更高，证明了凝血酶原20 210突变使得凝血酶水平高，从而形成高凝状态，最终形成PVT。凝血因子V Leiden 突变是凝血因子V基因在1691的位置上发生G-A突变，从而改变了凝血因子V上的活化蛋白C的裂解位点，因此活化蛋白C无法灭活凝血因子V，造成高凝状态[25]。多项研究[26-27]表明以上2种基因突变率在肝硬化合并PVT者较肝硬化无PVT者高，但这2种基因突变常见于西方人群[28]。

2.6 门腔侧支循环 门腔侧支循环是门静脉高压持续促进的结果，理论上，侧支循环的开放因窃血效应使得门静脉血流速度减慢从而形成血栓，Maruyama等[29]通过测量侧支血管的直径、血流速度及血流量，探讨PVT与侧支循环的关系，结果显示PVT组较无PVT组的最大的侧支血管的直径更大(7.6 mm vs 3.9 mm)、血流速度更快(15.6 cm/s vs 4.9 cm/s)、血流量更大(517.3 ml/min vs 148.6 ml/min)，且差异均有统计学意义, 多因素分析时血流量是PVT的独立预测因子(风险比=3.992, 95%可信区间：3.697～4.415,P<0.000 1)，且血流量为398 ml/min是预测PVT的最佳截断值。

2.7 操作干预

2.7.1 硬化剂治疗 在早期一段时间，内镜下硬化剂注射(endoscopic injection sclerotherapy, EIS)被用来治疗食管静脉曲张破裂出血，后来由于内镜下套扎术治疗食管静脉曲张出血效果优于EIS，且副作用少，内镜下套扎术成为食管静脉曲张内镜治疗的一线方案，早期有研究[30-32]报道患者行EIS预防食管静脉曲张出血和再出血后出现PVT，但大部分是一些病案报道，后来Politoske等[33]进行了第1个对照研究，发现接受EIS的患者和没有接受患者的PVT发生率无差异。Amitrano等[34]对行EIS的患者随访，发现发生PVT的患者的凝血酶原20 210突变较没有PVT的患者高，认为EIS可能在PVT的形成中起到触发作用。故临床上应尽可能避免使用EIS，且EIS术后需定期复查门静脉血管彩超尽早发现PVT。

2.7.2 脾切除术 脾切除术常常用于治疗由于脾功能亢进导致的三系减少的患者，或对于反复的静脉曲张出血行脾切除术+断流术。PVT在肝硬化脾切除术后发生并不少见，占20%～30%[35]。Qi等[36]发现，脾切除术后患者发生PVT的风险是无脾切除术患者的10倍，且脾切除术后发生的PVT更严重(血管阻塞>50%)，更容易引起临床症状，同时有研究[37]证实预防性的抗凝可以降低脾切除术后PVT的发生率。考虑到肝硬化脾切除术后PVT的高发生率，临床上应严格控制手术适应证及预防性使用抗凝治疗[38]。

2.7.3 肝移植 PVT是肝移植最常见且严重的血管并发症[39]，其发生率为3%～7%，且约一半患者需要再次行肝移植[40]，移植前存在PVT是术后发生PVT的危险因素[41-42]，故术后密切随访监测是必要的。

2.8 白蛋白水平 白蛋白水平与动静脉血栓发生率呈负相关[43]，但它与肝硬化PVT的关系及机制不确定，Basili等[44]首次发现发生PVT患者的白蛋白水平更低，调整Child评分后，白蛋白水平是PVT的独立预测因子，且机制可能是干扰血小板的活化，这为预测和治疗PVT提供了可能，但仍需要更多的随机对照研究进一步验证。

2.9 抗凝与促凝 Zocco等[7]发现PVT患者中的蛋白C、蛋白S以及抗凝血酶3较正常人水平低，且随着肝脏疾病严重程度而下降，Tripodi等[45]认为门静脉血栓的形成可能和Ⅷ因子的水平升高与蛋白C下降有关。然而，通过调整MELD评分消除混杂因素后，没有发现其与PVT形成有关[46-47]。

3 结语

PVT在肝硬化患者中不少见，其对肝硬化患者特别是肝移植术后的预后具有重大影响，故识别肝硬化PVT形成的危险因素并及时的预防PVT具有重要的临床意义。综上所述，肝功能严重程度、NSBB的使用、门静脉血流速度、NASH相关肝硬化、白蛋白水平、脾切除术等均与PVT的形成有关，期待可以有更合理、更准确的指标来预测PVT的形成，以及建立更好的预测模型指导临床。