CT纹理分析在胰腺肿瘤诊断中的应用进展

孟英豪 李宇 邵成伟

1海军军医大学第一附属医院影像医学科，上海 200433；2海军第九七一医院医学影像科，青岛 266000

【提要】 胰腺肿瘤的早期诊断及准确定性对于临床制定合理的治疗方案具有重要意义。纹理分析可以通过分析图像中像素或体素灰度间的分布和关系而对肿瘤的异质性进行客观定量评价，有助于放射科及临床医师鉴别肿瘤良恶性、预测治疗效果及评估患者预后。

图像纹理分析是近年来在医学领域中发展较快的、有广阔应用前景的一种图像后处理技术。纹理是数学意义上的一种数据描述符，在医学图像中能够定量描述病灶均一性、密度、光滑度、方向性等特征，而纹理特征的变化反映了病灶的病理改变。纹理分析通过分析图像中像素或体素灰度间的分布和关系而对肿瘤的特征进行客观定量评价[1]。纹理分析有别于既往基于形态学研究的技术，在医学影像中运用广泛，可作为影像生物学标志物，用于鉴别不同疾病、预测治疗效果及评估患者预后等[2]，其在中枢神经系统、乳腺、肺、肝、肾、胰腺及前列腺等部位的疾病中均有一定的研究，但应用最成熟的领域为肿瘤影像。胰腺肿瘤目前的整体治疗效果仍有不足，多数患者在初诊时便已经丧失了手术机会[3]；胰腺囊性肿瘤种类繁多，性质不一，术前难以准确区分良恶性，导致部分患者接受不恰当的治疗方案；胰腺神经内分泌肿瘤异质性强，临床及影像表现多样，容易误诊误治。本文对CT纹理分析在胰腺肿瘤诊治方面的临床应用进行综述，分析其与胰腺肿瘤的生物学相关性以及作为影像学标志物在肿瘤临床中的应用价值，探讨其在临床应用中的可行性。

一、CT纹理分析在胰腺囊性肿瘤中的应用

由于高清晰度成像扫描的广泛使用，越来越多的胰腺囊性肿瘤(pancreatic cystic neoplasms, PCN)被发现并引起关注。PCN有4种典型类型：浆液性囊性肿瘤(serous cystic neoplasms,SCN)，导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms, IPMN)，黏液性囊性肿瘤(mucinous cystic neoplasms, MCN)和实性假乳头状肿瘤(solid pseudopapillary neoplasms,SPN)[4-7]。然而，即使对于经验丰富的放射科医师来说，仅通过肉眼来准确诊断胰腺囊性肿瘤也极具挑战性[8]。一项研究[9]报道了两位具有10年以上腹部影像诊断经验的放射科医师在CT扫描上识别130个胰腺囊肿的准确率为67%～70%。

SCN多数都是良性和惰性肿瘤，生长缓慢，恶性进展的风险非常低。多数SCN患者无明显症状，仅需内科治疗和定期影像学扫描而不需手术切除。SCN典型影像学表现为多发小囊叠加排列，呈蜂窝状，内部可见辐射状分隔，分隔呈低强化，中央纤维瘢痕伴星状钙化具有诊断特异性。然而既往研究表明，SCN影像学诊断准确率低，误诊率高，其中以实性型SCN最难鉴别，使得超过一半本应内科治疗的患者接受了不必要的手术。因此，术前准确区分SCN和非SCN是非常重要和有意义的。Wei等[5]提出了一种基于放射组学的计算机辅助诊断(computer aided diagnosis, CAD)与检测系统方案，自动提取了409个定量特征，并选择了包含22个最有统计学意义的特征子集；交叉验证队列中的受试者工作特征曲线下面积(area under curve, AUC)为0.767，独立验证队列中的AUC为0.837，表明人工智能可以为临床医师的诊断提供有力的参考，以减少误判，避免过度治疗。

MCN具有潜在恶性，是一个从腺瘤逐步恶变为浸润癌的过程。从可根治的非浸润性癌发展为浸润性癌大概需要5～10年，故只需在癌前病变阶段完整切除即可获得良好的预后。在CT平扫上MCN呈囊性密度，单囊或多房，囊内密度可不均匀，囊壁有时可见壁结节及钙化、增强扫描囊壁和分隔轻中度强化。恶性胰腺 MCN 术前诊断困难，目前认为年龄、肿瘤性质、肿瘤部位、质地、肿瘤标志物是否增高等可能与囊肿的恶性有关，但无法获得一个准确的综合性标准。Yang等[7]使用Lifex软件提取胰腺肿瘤增强CT图像中的纹理参数，采用随机森林法构建诊断预测模型以鉴别胰腺MCN和SCN，在层厚2 mm的验证组中AUC为0.66，灵敏度为86%，特异度为71%，准确性为74%；在层厚5 mm的验证组中AUC为0.75，灵敏度为85%，特异度为83%，准确性为83%。因此，从影像中获得的纹理特征对于MCN的检出是极为有益的，可以避免MCN患者错过最佳手术时机，获得更加良好的预后。

IPMN按照病变程度可分为增生、腺瘤、交界性肿瘤、原位或浸润性癌，其临床及影像学表现主要围绕着囊性病变以及不同程度受累的胰腺导管系统展开。由于病灶始发于胰管上皮，与胰管相通是IPMN的典型特点，亦为影像学上诊断IPMN的特征性表现，但不是所有的IPMN均能在影像学上明确看到与胰管相通，故诊断困难。且随着IPMN影像诊断研究的进展，一些既往认为的“恶性”征象，比如囊肿最大径>3 cm、胰管突然变细、胰腺萎缩、钙化及周围淋巴结肿大等，与肿瘤恶性程度的相关性存在一定争议。故尽管有风险评估的标准，但只有18%的IPMN在切除时是恶性的，而胰腺切除后出现短期并发症却高达30%～40%，大量患者因良性疾病而接受不必要的侵入性手术[10]。Chakroborty等[11]在CT扫描中提取胰腺囊肿和实质区域的标准纹理特征，并设计了用于高风险和低风险IPMN分类的预测模型,在验证集中应用得到AUC为0.77，显示了良好的预测能力。故准确识别具有转化为侵袭性癌症的高风险的IPMN有助于对患者进行手术决策，得到更合适的治疗。而低风险IPMN的患者则要避免侵入性的操作，定期进行影像学检查，随访囊肿的变化情况。

二、CT纹理分析在胰腺神经内分泌肿瘤中的应用

1．胰腺神经内分泌肿瘤的分级：胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumors, PNET)是一种罕见的肿瘤，被认为起源于胰腺的内分泌细胞或导管上皮中的多能干细胞[12]。在WHO的分类系统中，PNET根据Ki-67阳性指数和核分裂像数分为3个级别：G1，低级别(侵袭性较低，5年生存率最高为85%)；G2，中级别(侵袭性较低，5年生存率约为76%)；G3，高级别(侵袭性高，5年生存率仅为9%)[13]。根据欧洲神经内分泌肿瘤学会建议，评估肿瘤分级对于患者预后和选择适当的治疗策略至关重要[14]。

PNET的典型影像学表现为边界清楚的实性肿块，在动脉期或门静脉期有明显强化，多数没有导管扩张，缺乏血管包裹。最近的一些研究[15]表明，G2、G3级PNET更可能显示动脉期弱强化。不同PNET之间在肿瘤边缘、强化方式、门静脉增强率和导管扩张方面存在差异。随着PNET肿瘤级别的增加，平均表观扩散系数显著降低。虽然一些研究[16]表明CT或MRI影像特征可以评估PNET的肿瘤分级，但准确性有限。Salahshour等[17]提出了由6个CT参数组成的新的影像学指标，其评估G2、G3级的特异度和准确性分别为10.0%和70.1%，因此肿瘤分级的评估大部分是通过活检或术后标本组织病理学分析等侵入性方式来实现。近来多项研究表明，通过对CT征象和CT纹理变量进行分析可以有效预测肿瘤的分级。Canellas等[12]证实图像的肿瘤大小、胰管扩张、肿瘤血管受累、淋巴结肿大以及定量纹理分析(熵)与PNET的侵袭性明显相关。D′Onofrio等[14]认为定性分析(肿瘤边缘)及定量分析(增强比和通透性指数)可以较好区分G1级与G3级肿瘤和G2级与G3级肿瘤，而对G1级与G2级肿瘤的鉴别相对欠佳；CT纹理分析可以将G1级与G2、G3级肿瘤区分开来，显示出差异具有统计学意义。除了对CT影像的纹理分析日益成熟，MR在评估PNET的组织病理学分级方面的潜在价值也被挖掘出来。Guo等[18]比较3种不同组织病理学亚型之间的MRI纹理参数，显示出4个基于T2的参数(反差矩、能量、相关和差熵)和5个基于DWI的参数(相关度、对比度、反差矩、最大强度和熵)对PNET分级有统计学意义(P<0.001)；利用这些特征建立的6个预测模型在T2WI和DWI上的AUC范围为0.703～0.989，相较于仅依靠CT参数，显示出更好的预测能力。

2．胰腺神经内分泌肿瘤的鉴别诊断：PNET的典型影像学表现为边界清楚的实性肿块，在动脉期或门静脉期有相对强烈的增强，与胰腺其他富血管肿块的影像学表现较为类似。尽管PNET有肿瘤钙化、孤立性肿块等特殊征象，但缺乏灵敏度，而利用纹理特征的定量分析与其他富血管肿瘤相鉴别，可明显提高PNET诊断的灵敏度及准确性。van der Pol等[19]发现相较于胰腺肾细胞癌转移瘤，PNET在增强CT上的熵明显较高。Lin等[20]发现胰腺内副脾和PNETS之间的熵和均匀性差异均有统计学意义，利用熵和均匀性区分两者的灵敏度(85.0%～95.0%)和特异度(75.0%～83.3%)较好。虽然多数PNET在动脉期表现为富血供强化，但最近的研究报道[13]，高达41.5%的PNET可能表现为非典型的乏血供强化模式，故在宏观的影像学特征上，PNET与PDAC同样表现为乏血供强化模式，二者的鉴别需进一步研究。Karmazanovsky等[21]发现无胰管扩张、门静脉高强化或持续强化是诊断乏血管PNET的独立预测因素，根据这些标准，PNET与PDAC鉴别的AUC为0.906～0.846，表明纹理特征(包括熵和均匀性)可以帮助区分PNET与PDAC。Manfredi等[15]研究了更多的纹理特征(均值、中位数、第5百分位数、第10百分位数、第25百分位数及偏斜度)，其在PNEC与PDAC之间显示出明显的差异。Yu等[22]建立了动脉期和门静脉期两种纹理模型，并用来鉴别PNET和PDAC，得到的AUC分别为0.855和0.929，略高于仅凭CT参数进行的鉴别，提示增强CT图像的纹理分析对于鉴别诊断乏血供PNET和PDAC有巨大帮助。

三、CT纹理分析在胰腺癌中的应用

在胰腺癌诊断过程中，临床医师往往借助于传统的影像学方法，但受影像医师水平的干扰，常出现诊断偏差。而人工智能不仅被应用于正常器官的分割，还被应用于肿瘤检测、分类、肿瘤生长预测、患者生存和治疗反应等方面[23]。

1．胰腺癌诊断与鉴别诊断：对于胰腺肿瘤患者，EUS和EUS-FNA相结合诊断胰腺癌的灵敏度为80%～90%。当慢性胰腺炎和肿块型胰腺炎共存时，灵敏度可能降低到75%以下。随着人工神经网络及EUS成像技术的进步，用于诊断胰腺癌和慢性胰腺炎的人工神经网络分类模型的灵敏度达94.64%，特异度达94.44%，阳性预测值达97.24%，阴性预测值达89.47%[24-26]。

胰头肿块型胰腺炎与胰头癌在CT图像上大多表现为边界不清的类圆形肿块，肿块型胰腺炎病灶大小、胰实质期病灶CT值、胰实质期病灶CT值与腰大肌CT值的比值均高于胰头癌，胰管贯穿及串珠样扩张发生率高于胰头癌，胆总管下端截断、双管征及血管受累发生率低于胰头癌，差异均有统计学意义。Zhang等[27]用增强CT联合纹理分析鉴别胰头肿块型胰腺炎与胰头癌，得到AUC值为0.944，灵敏度为83.0%，特异度为95.2%，而仅凭人工诊断胰头肿块型胰腺炎误诊率达61.9%，胰头癌误诊率达8.5%，显示了在CT图像上利用人工智能鉴别胰头肿块型胰腺炎与胰头癌具有一定作用。

PET-CT可以同时获得CT和PET序列图像，在胰腺癌诊断中起着重要作用。Hara等[28]开发了一种基于标准摄取值(standard uptake value, SUV)的Z评分模型，检测出无其他特征的疑似病灶区域。然而，仅使用SUV可能导致最终识别结果的不确定性，且不同的CT影像上胰腺的形状、大小和位置差异很大，传统分类器缺乏学习和融合过程来提高自身性能。张玉全等[29]采用多种特征提取算法来提取CT和PET图像内的纹理特征，选择鉴别性能最优的多模特征子集，采用SVM分类器进行自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)与PDAC的鉴别，在10次10折交叉验证中的平均鉴别准确率为89.28%，灵敏度为89.24%，特异度为89.33%，在特异度方面更是远远高于人工诊断的75.56%。

2．胰腺癌预后的预测：完整的手术切除是目前唯一可能治愈胰腺癌的方法。然而，多数胰腺癌患者在被诊断时就已出现局部进展过快或转移，故即使对于接受手术治疗的胰腺癌患者，由于复发的高风险，预后仍然很差。对于将出现早期复发(定义为术后1年内复发)的患者，手术切除可能具有更多的风险而不是益处，与手术相关的发病率和死亡率明显增加，或者预期寿命较短的患者的生活质量更加恶化。因此，找出那些不能从手术中获得较大收益的患者，避免其进行不必要的手术，对于改善患者预后，提高患者的生活质量都具有极大帮助。

考虑到CT纹理分析对于各种癌症预后的有效性，多位放射学工作者研究了术前CT图像上测量的胰腺癌定量纹理特征与胰头癌患者根治性切除后临床结果的关系。Cassinotto等[30]发现，与早期复发相关的变量有淋巴结侵袭、峰度和肿瘤内最低密度区域的平均衰减值。Eilaghi等[31]发现PDAC的CT图像衍生的纹理特征中不相似性和反差归一化与胰腺癌切除后总生存率明显相关。随着越来越多与患者预后相关的胰腺癌CT图像的纹理特征被发现，由纹理特征组成的预测模型将发挥更大的作用。

目前对于失去手术机会的胰腺癌患者最广泛接受的治疗方法是化疗，而患者对化疗的反应不同。部分患者由于肿瘤无反应、药物毒副作用以及并发症风险可能导致生存质量及存活率较低。因此，找到适当的因素来识别不能从化疗中获得最佳益处的患者是非常重要的。Sandrasegaran等[32]发现CT纹理参数中的阳性像素平均值、峰度与化疗后患者的总体生存率显著相关。Cheng等[33]证实了肿瘤标准差和偏斜度可作为化疗后生存率的独立预测因子。因此，在个性化癌症治疗的时代，只有获得更多关于肿瘤的信息，才能更好地为患者量身定制治疗，使患者获得最大的收益。

四、小结与展望

综上所述，CT图像纹理分析目前广泛应用于鉴别胰腺肿瘤的良恶性、评估恶性肿瘤治疗后的效果及预后等，各种纹理参数可为放射科医师提供更客观的评估依据，提高评价准确性。但是CT图像纹理分析应用于胰腺恶性肿瘤尚存在以下不足：(1)纹理分析类型、分割类型、后处理技术、纹理特征输出的数量和质量在不同平台和不同研究中存在广泛差异，且病变形态、位置和图像采集参数等均影响纹理特征参数值；(2)大多数纹理特征提取方法属于启发式的，目前主要以方法本身和实验性研究为主，多数在视觉可区分的纹理上进行实验和验证，且主要为针对纹理边缘相对简单的图像，而对于含有多种纹理类型的复杂的边界问题的研究较少；(3)关于CT纹理分析应用于胰腺恶性肿瘤的研究多来自单中心回顾性研究。

因此，目前对CT纹理分析的研究还处于初级阶段，尚未广泛应用于临床，未来需要大型、多中心、前瞻性假说驱动研究，以推动纹理分析作为临床常规工具。在广大研究人员和临床医师的共通努力下，以纹理分析为代表的现代化无创技术可以充当生物标志物，建立病理、解剖和功能影像之间的联系，进一步减轻医疗负担，最终造福于患者。

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