晚期肺癌的联合治疗现状及进展

罗虎 胡雪婷 王康 周向东

肺癌是全球恶性肿瘤相关性死亡的首要病因，也是中国发病率和死亡率均居首位的肿瘤[1]。肺癌分为非小细胞肺癌(NSCLC，约占80%～85%)和小细胞肺癌(SCLC，约占15%～20%)。大部分患者就诊时已属于晚期[2]。对于多数晚期肺癌患者而言，传统化疗仍然是其治疗的基础。随着精准治疗时代的到来及靶向治疗、免疫治疗的兴起，针对晚期肺癌的治疗方案逐渐多元化，单用化疗已经不能使肺癌患者获益达最大化，联合治疗成为晚期肺癌治疗的重要手段。本文分别对晚期NSCLC和SCLC的联合治疗现状和进展作简要综述。

一、非小细胞肺癌的联合治疗

1.以化疗为基础的联合治疗

(1)化疗联合抗肿瘤血管生成治疗:血管生成是肿瘤发生、生长和转移的必经过程，也是其重要的生物学标志之一。血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成的主要调节分子，VEGF表达增加往往提示预后不佳，因此，VEGF通路抑制剂也成为抗肿瘤治疗的武器之一[3]。基于欧美人群的E4599研究显示，与紫杉醇/卡铂化疗比较，贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂使患者中位总生存(OS)期从10.3个月延长至12.3个月(HR=0.79，P=0.003)，并首次显示晚期肺癌患者可生存1年以上；两组的中位无进展生存(PFS)期分别为4.5个月和6.3个月(HR=0.66，P<0.001)[4]。基于中国人群的BEYOND研究结果显示，紫杉醇/卡铂组与贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂组患者的中位OS期分别为17.7个月和24.3个月(HR=0.68，P=0.154)；与单纯化疗组比较，联合组中位PFS期延长2.7个月(6.5个月比9.2个月，HR=0.40，P<0.000 1)，客观缓解率(ORR)增加1倍(26%比54%)，疾病控制率(DCR)提高6%(89%比95%)；安全性数据显示，贝伐珠单抗组与单纯化疗组3级以上不良事件的发生率分别为67%、61%，严重不良事件的发生率均为13%，提示患者耐受良好[5]。

安罗替尼是我国自主研发的一种口服、新型多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够有效抑制VEGF受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、c-Kit等多个靶点，发挥抑制肿瘤血管生成及肿瘤生长的双重作用[6]。目前，化疗联合安罗替尼一线治疗NSCLC的临床研究正在进行中，疗效值得期待。

(2)化疗联合免疫治疗:免疫治疗主要通过激活机体的自体防御机制或给予机体外源性物质以调节机体对肿瘤的反应，刺激机体的免疫反应以对抗、抑制和杀伤肿瘤细胞。目前研究最多的就是针对肿瘤免疫逃逸机制的免疫检查点抑制剂(ICI)。ICI又主要分为程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂两种[7]。CheckMate、KEYNOTE、IMpower等系列临床研究均表明ICI能够使患者显著获益。然而ICI并非对所有患者均有效。研究显示，单药有效率仅为20%，如何提高免疫治疗的疗效？联合化疗是一个很重要的方法。IMpower130研究中，免疫联合化疗组中位OS期为18.6个月，单独化疗组为13.9个月(HR=0.79,P=0.033)，中位PFS期分别为7.0个月比5.5个月(HR=0.64,P<0.000 1)，提示免疫治疗联合化疗可显著延长患者的生存期[8]。KEYNOTE-189研究比较了Pembrolizumab+培美曲塞/铂类(免疫联合化疗组)和安慰剂+培美曲塞铂类化疗(单纯化疗组)一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)/间变性淋巴瘤激酶(ALK)野生型晚期非鳞NSCLC患者的疗效，该研究达到了OS和PFS共同主要终点：与单纯化疗组比较，免疫联合化疗组患者中位OS期得到显著改善(未达到OS比11.3个月，HR=0.49，P<0.000 1)，中位PFS期为8.8个月比4.9个月(HR=0.52，P<0.000 1)；次要终点方面：免疫联合化疗组的ORR显著提高(48%比19%，P<0.000 1)，缓解持续时间(DOR)显著延长(11.2个月比7.8个月)；安全性分析结果显示，总体人群中，两组患者任意级别和3～5度不良事件(AE)的发生率均相似[9]。无论患者的PD-L1表达情况如何，免疫联合化疗一线治疗转移性非鳞状NSCLC显示出持续且显著的OS获益。另外，KEYNOTE-407研究头对头比较了Pembrolizumab+卡铂和紫杉醇与安慰剂+化疗在初治的转移性鳞状NSCLC患者中的疗效,研究结果进一步证实,无论PD-L1表达水平如何，Pembrolizumab联合化疗在OS、PFS、ORR和DOR方面均有显著获益[10]。基于上述研究，Pembrolizumab联合化疗已经成为晚期NSCLC患者的一线治疗标准。

(3)化疗联合125I粒子植入:对于失去手术机会的晚期肺癌患者而言，化疗联合放疗是标准治疗方案。大量临床研究均证实了化疗联合放疗的有效性，然而大部分处于晚期的肺癌患者一般情况均较差，不能耐受化疗联合放疗所带来的不良反应。而不能耐受不良反应会导致放疗射线剂量降低，进而引起患者疾病复发或进展。125I粒子植入的出现打破了这一僵局，其能释放X射线和γ射线，随着距离的增加，其能够迅速衰减。因此，125I粒子能够充分作用于局部靶点，而对病灶周围的正常组织影响极小。在国内一项临床研究中，125I粒子植入联合化疗组和单纯化疗组的中位OS期分别为13.5个月比9.0个月，中位PFS期分别为8.0个月比5.0个月。化疗联合125I粒子植入能够更好地控制局部病灶，同时也未增加其他严重并发症的发生[11]。

2.以靶向治疗为基础的联合治疗

自从以EGFR和ALK为代表的肿瘤驱动基因被发现以来，肺癌治疗领域掀起了一场靶向治疗的革命[12]。在晚期NSCLC患者中，约有1/3患者携带突变的驱动基因，尤其在亚裔人群中EGFR的突变率更高[13]。近年来，酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在各大临床研究中展现出确切的疗效和轻微的不良反应，并成为驱动基因突变阳性的晚期NSCLC患者的标准一线治疗。以IPASS研究为首的各大研究证实了EGFR-TKIs较传统化疗显著延长EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的PFS期[14-19]。随后，FLAURA研究带来了更加振奋人心的研究成果,与一线EGFR-TKIs比较，第3代EGFR-TKI奥西替尼可显著改善PFS期(18.9个月比10.2个月，HR=0.46)，特别是在脑转移患者亚组中，PFS期也显著延长(15.2个月比9.6个月，HR=0.47)[20]。此外，以PROFILE 1014研究为首的各项研究证实以克唑替尼为代表的ALK-TKIs极大提升了ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效[21-22]。然而，一线TKIs治疗不可避免地面临耐药问题，多数患者在用药1年左右即出现耐药，最终导致疾病进展甚至死亡[23]。目前，为延缓一线TKIs耐药，最常采用的策略为联合治疗，其中主要包括TKIs联合化疗、抗血管生成治疗及免疫治疗。

(1)TKIs联合化疗:FASTACT-2研究首次证实化疗联合EGFR-TKIs较传统化疗的疗效显著提高。与单用多西他赛/铂类比较，联合厄洛替尼后患者PFS期有所延长(中位PFS期为7.6个月比6.0个月,HR=0.57,P<0.000 1),在EGFR突变阳性的亚组中疗效更为显著(中位PFS期为16.8个月比6.9个月，HR=0.25，P<0.000 1；中位OS期为31.4个月比20.6个月，HR=0.48，P=0.009),且联合用药人群与单用化疗人群严重不良反应发生率无明显差异(31%比34%)[24]。随后，JMIT研究证实吉非替尼联合培美曲塞较吉非替尼单药延长了患者的PFS期(15.8个月比10.9个月，HR=0.68，P=0.029)，但OS期及ORR并无明显提高(OS期：36.1个月比36.8个月；ORR：80.2%比73.8%)，且严重不良事件的发生率明显升高(42%比19%，P=0.001)[25]。近期，NEJ009研究证实，接受吉非替尼联合培美曲塞及卡铂治疗的患者较单用吉非替尼的患者不仅PFS期和OS期均明显延长(PFS期：20.9个月比11.9个月，HR=0.49，P<0.001；OS期:50.9个月比38.8个月，HR=0.722，P=0.021)，ORR也明显提高(84%比67%，P<0.001)，但联合组≥3级的不良事件发生率也明显升高(65.3%比31.0%)[26]。

(2)TKIs联合抗血管生成治疗:EGFR与VEGF有共同的下游信号通路，二者在功能方面存在一定联系[27]。既往研究提示，EGFR与VEGF的双重阻断有望发挥协同抑制肿瘤细胞生长作用[28]。JO25567研究对比分析了厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药治疗EGFR基因突变阳性NSCLC患者的临床疗效，结果提示联合治疗明显延长患者的中位PFS期(16.0个月比9.7个月，HR=0.54，P=0.0015)[29]。随后，BELIEF[30]和SAKK19/09[31]两项临床研究也为厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR基因突变晚期NSCLC的有效性提供了强有力的证据支持。NEJ026是首个评估厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗效果及安全性的Ⅲ期临床研究，其结果亦证实该联合治疗较厄洛替尼单药治疗的有效性(PFS期：16.9个月比13.3个月，HR=0.605，P=0.016)，但两组患者的ORR(72%比66%)及DCR(95%比96%)均无明显差异，且联合组严重不良事件的发生率增高近1倍(88%比46%)[32]。在2019年的ESMO会议上，CTONG1509研究公布了厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗在中国人群中的数据，与NEJ026研究的结果相似，联合组患者的PFS期较单药组明显延长(18.3个月比11.3个月，HR=0.55，P<0.001)，但ORR仍无明显提高(86.3%比84.7%，P=0.741)，且严重不良事件的发生率明显增高。

(3)TKIs联合免疫治疗:虽然有体外实验及动物研究表明TKIs联合ICIs具有抑制肿瘤细胞生长并延长生存时间的作用，但EGFR突变却被认为与肿瘤浸润性T细胞缺乏相关[33]，因此一些临床研究开始探索TKIs联合ICIs是否能为驱动基因突变阳性的NSCLC患者带来更大的获益。CheckMate012研究显示，一线厄洛替尼治疗失败后的NSCLC患者二线接受厄洛替尼联合Nivolumab治疗有较好的耐受性，3级不良事件的发生率为19%，且无4级及以上不良事件的发生。在疗效方面，ORR为19%(3/20)，24周时PFS率为48%，并未显示出明显的优势[34]。KEYNOTE-021研究探索了EGFR-TKIs联合Pembrolizumab一线治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者，结果表明，厄洛替尼联合Pembrolizumab治疗的耐受性较好，3级不良事件的发生率为33.3%(4/12)，其中最常见的不良反应为皮疹。而接受吉非替尼联合Pembrolizumab治疗的7例患者中，有5例(71.4%)出现了3～4级的肝损伤。在疗效方面，厄洛替尼联合组也明显优于吉非替尼联合组(ORR:41.7%比14.3%；中位PFS期:19.5个月比1.4个月；中位OS期:未达到OS比13.0个月)，且在PD-L1 TPS≥50%的亚组人群中获益更为明显[35]。而在CAURAL研究中，奥西替尼联合度伐单抗治疗大大增加了间质性肺炎的发生率[36]。因此，从目前的研究结果来看，TKIs与ICIs联合治疗在EGFR突变阳性的NSCLC患者中较TKIs单药并未显示出明显的优势。

二、小细胞肺癌的联合治疗

SCLC约占所有肺癌的15%～20%，恶性程度高，侵袭能力强，患者预后极差，5年生存率不到5%。SCLC常分为局限期(LS-SCLC)和广泛期(ES-SCLC)。传统的放化疗依然是当前SCLC的标准治疗方案[37]。近年来，NSCLC的靶向、免疫、抗血管生成等新药不断涌现，针对SCLC的相关临床研究结果也相继公布。下面对SCLC的治疗现状及相关最新研究进行综述。

1.化疗联合放疗

针对局限期T1～2N0SCLC的患者，目前推荐采用手术+辅助化疗或辅助放疗，而对于超过T1～2N0的LS-SCLC患者，根据不同的体力状况评分，采取化疗联合或不联合同步或序贯放疗的治疗方案。针对ES-SCLC患者，目前的一线治疗方案主要以含铂双药化疗为主。一线化疗方案主要为依托泊苷+顺铂/卡铂及伊立替康+顺铂/卡铂。同步放化疗是LS-SCLC的标准治疗，但放疗的剂量及分割方式有待进一步探索。每日两次的放疗方式是当前的标准方法，Ⅲ期CONVERT研究重新探索了LS-SCLC的最佳放疗方式[38]。入组患者中1组接受胸部放疗每日两次(BD组，45 Gy/30 F/19 d)，另1组接受胸部放疗每日1次(OD组，66 Gy/33 F/45 d)。BD组和OD组的OS期分别为30个月和25个月(HR=0.18,P=0.14)。两组的不良反应相似，由于此项研究是为了证实每日1次同期放化疗的优效性，因此研究未能达到主要研究终点，当前LS-SCLC接受放疗时，标准分割方式仍然是每日两次。针对化疗取得完全缓解或部分缓解的LS-SCLC患者，可接受预防性脑放疗(PCI)；但针对ES-SCLC患者，近年来研究显示PCI获益有限。

2.化疗联合免疫治疗

各种免疫治疗药物在NSCLC研究领域取得较好研究结果，但在SCLC中却差强人意。CheckMate032研究评估了Nivolumab单药或联合Ipilimumab治疗经治复发性LS-SCLC或ES-SCLC的治疗效果，研究发现，Nivolumab与Ipilimumab联合治疗组的ORR为25%，明显优于Nivolumab单药治疗组的11%[39]。据此，Nivolumab获批可单药或联合Ipilimumab用于复发性SCLC的三线治疗。而另一项评估Ipilimumab+依托泊苷+顺铂对比依托泊苷+顺铂治疗新发ES-SCLC的临床研究却显示，化疗过程中加入Ipilimumab并不能显著提高患者的OS期与PFS期[40]。

2018年IMpower 133研究更改了ES-SCLC的一线治疗，EC方案的基础上联合Atezolizumab可以给患者带来PFS及OS双重获益：免疫联合组和单纯化疗组中位PFS期分别为5.2个月比4.3个月(HR=0.77,P=0.02)，中位OS期分别为12.3个月比10.3个月(HR=0.70，P=0.007)。不同亚组患者均有生存获益[41]。基于该项研究结果，Atezolizumab联合依托泊苷/卡铂成为ES-SCLC一线治疗新标准。另外，Pembrolizumab联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期随机对照临床研究(KEYNOTE-604)初步结果显示,Pembrolizumab+化疗联合治疗组PFS期得到显著改善(HR=0.75，95%CI0.61～0.91)，而联合组OS期虽有所改善，但数据差异无统计学意义(HR=0.80，95%CI0.64～0.98)。

3.化疗联合抗肿瘤血管生成治疗

一项评估贝伐珠单抗联合EP方案用于ES-SCLC患者一线治疗的多中心Ⅲ期随机临床研究结果显示，EP组与EP+贝伐珠单抗组的ORR分别为55.3%和58.4%(P=0.657)，中位PFS期为5.7个月和6.7个月(P=0.03)，中位OS期为8.9个月和9.8个月(P=0.113)，提示贝伐珠单抗联合标准EP方案可以明显提高PFS期，且耐受性良好，但不能显著改善ES-SCLC患者的总生存率[42]。其他多项临床研究也得出类似结论[43]。Spigel等报告的一项一线伊立替康/卡铂方案化疗后舒尼替尼维持治疗ES-SCLC的Ⅱ期临床试验结果显示，接受舒尼替尼维持治疗患者的中位疾病进展时间(TTP)为8.4个月，1年OS率为85%，未接受舒尼替尼维持治疗患者的中位TTP为3.8个月，OS期均未达到1年，提示ES-SCLC患者经含铂双药化疗后舒尼替尼维持治疗可能带来显著的生存获益[44]。ALTER0303研究评估了安罗替尼用于复发性SCLC的三线及以上治疗的疗效,研究结果显示,安罗替尼相比安慰剂不仅能延长PFS期，还能显著改善OS，且安全性良好[45]。对于经二线化疗失败的复发SCLC患者，安罗替尼成为大有希望的治疗选择，目前中国国家药品监督管理局(NMPA)已批准其用于SCLC三线治疗，目前安罗替尼联合化疗在ES-SCLC二线治疗中的有效性和安全性研究正在进行中。

综上所述，联合治疗已成为晚期肺癌治疗的重要手段。除上述联合治疗方案外，免疫治疗联合抗肿瘤血管生成药物、免疫治疗联合免疫治疗、3种及3种以上治疗方案的联合策略(如化疗+靶向治疗+抗肿瘤血管生成、化疗+免疫治疗+抗肿瘤血管生成等)均在不断探索中。众多研究表明联合治疗确实有益于提高患者的生存期，但其关键在于联合治疗的策略和时机。当一种治疗有效率较高时，是否有必要一线联合其他治疗值得探讨。此外，这样的联合虽在一定程度上延长了PFS期，却极大地增加了不良事件发生率，同时也增加了患者的经济负担，不符合卫生经济学原则，更不符合药物疗效最大化原则。因此，在未来不断开拓创新的联合治疗模式中，联合治疗的策略和时机也是需要重点关注的问题。