牙周炎与阿尔茨海默病双向关系研究

2020-12-20宋忠臣

口腔医学 2020年9期

沈慧，宋忠臣

牙周炎是口腔两大主要疾病之一，且不分地域、民族、年龄及性别，是在世界范围内发病率较高的疾病之一，其临床病理表现为牙龈炎症与出血、牙周袋形成、牙槽骨吸收、牙齿松动移位。

阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是老年人最常见的神经系统变性疾病，以认知功能障碍和记忆受损为主要临床症状，主要病理特征为大脑中淀粉样β蛋白(amyloid-beta protein,Aβ)的异常沉积与神经纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)的形成[1-2]。其病理进展与线粒体功能障碍及氧化应激反应密切相关[3-4]。流行病学调查显示我国老年人群中有800万余痴呆患者，其中AD患者的诊疗费用为一万多亿元[5]。

有学者提出慢性牙周炎可能是阿尔茨海默病的高风险因素之一[6]，亦有研究表明阿尔茨海默病可进一步增加牙周炎易感性[7]。本文就牙周炎与阿尔茨海默病的相关性作一综述。

1 牙周炎与阿尔茨海默病的流行病学相关性

多数老年人罹患的牙周炎为中至重度，严重降低老年人群的日常生活质量。阿尔茨海默病位列65岁以上年龄组人群疾病致死率第5位[1]。随着我国进入老龄化社会，牙周炎和阿尔茨海默病对老年人群健康影响日益突出。近年来研究发现牙周疾病与阿尔茨海默病密切相关。

已有流行病学结果显示，牙周炎与阿尔茨海默病存在一定的相关性:Sung等[8]通过分析美国人群总体健康状况和营养状况的调查数据，认为美国人群牙周状况与其认知损害相关：牙周炎患者出现认知功能下降的可能性很高。Choi等[6]对诊断为牙周炎的受试者进行了长达10年的随访研究，对研究人群中AD、血管性痴呆(vascular dementia，VD)等痴呆疾病的发生进行Cox回归分析发现，牙周炎人群患有AD或VD的风险更高，并强调未来研究需探讨预防牙周炎是否可降低痴呆的风险。Ide等[9]发现牙周炎对AD患者的认知影响独立于AD患者基线认知状态，与AD 患者的认知功能下降有关，提示牙周炎可进一步加重AD患者的认知功能障碍。

AD患者因记忆力的下降及日常自理能力的减退，口腔护理缺失，牙周健康状况较差。瑞典一项为期3年的队列研究结果显示与认知健康对照组相比，认知障碍组和AD组患者表现出较多的牙周组织边缘骨丢失和较差的口腔健康状态[10]。Maldonado等[11]的荟萃分析表明，与系统健康的个体相比，伴有AD的患者的牙周健康状况更差。国内临床试验同样观察到AD患者口腔卫生维护情况差，牙周健康状况随痴呆程度加重而呈现恶化趋势[12-13]。

流行病学显示牙周炎是阿尔茨海默病的高风险因素之一，牙周炎可进一步加重AD患者的临床症状，降低其日常自理能力，导致其牙周健康状况日益恶化，进一步加重牙周炎严重程度，形成恶性循环。

2 牙周炎与阿尔茨海默病的发病机制相关性

牙周炎与阿尔茨海默病的具体发病机制尚不清楚。目前研究认为免疫炎症反应是牙周炎与阿尔茨海默病的共同关键致病因素。牙周炎可通过以下3种方式引起脑内神经炎症反应，参与AD的发生发展：①牙周致病菌或其毒力分子可通过血液或颅神经直接侵入脑组织；②牙周致病菌及其毒力因子可通过刺激软脑膜激活小胶质细胞引起神经炎症；③与牙周炎相关的外周促炎细胞因子可引起脑内神经炎症反应[14-15]。

牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis,P.gingivalis)属于与牙周炎紧密相关的红色复合体，是重要的牙周致病菌，可分泌大量毒力因子对牙周组织产生破坏。研究发现，P.gingivalis可通过多种方式入脑，慢性激活小胶质细胞产生促炎症环境，对AD疾病的发生及发展有至关重要的作用[16]。Ilievski等[17]观察到成年WT小鼠在长期口服P.gingivalis后出现神经退行性变和细胞外Aβ42的积聚。Wu等[18]发现长期暴露于P.gingivalis-LPS (P.gingivalis脂多糖)的中年WT小鼠易被诱导出现AD样表型，表现出学习和记忆缺陷，病理上可见小胶质细胞介导的神经炎症反应和Aβ积聚。该实验还发现中年WT小鼠的AD样表型及病理效应表现出组织蛋白酶B(cathepsin B, Cat B)依赖性。CatB除了在Aβ代谢中发挥作用外，还参与白介素1(interleukin-1,IL-1)β的产生，促进炎症反应。Nie等[19]首次发现P.gingivalis可通过激活CatB/NF-κB信号诱导炎症巨噬细胞产生Aβ，表明单核/巨噬细胞是P.gingivalis感染过程中外周血Aβ的来源，也证明了全身性牙周细菌感染参与AD的发生发展过程。

Diaz-Zuniga等[20]首次以不同血清型的伴放线聚集杆菌(Aggregatibacteractinomycetemcomitans,A.actinomycetemcomitans)-LPS处理大鼠皮质小胶质细胞和海马混合培养物，发现b型A.actinomycetemcomitans-LPS可诱导小胶质细胞和混合海马细胞中促炎细胞因子的表达和分泌，上调TLR2和TLR4的表达，诱导轴突收缩，增加细胞外Aβ1-42水平。该研究提示口腔感染A.actinomycetemcomitans或可能参与AD疾病发展。Maurer等[2]的研究显示，P.gingivalis,A.actinomycetemcomitans,具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum,F.nucleatum)为伴有活动期牙周炎症的AD患者口内最常见的3种致病菌，上颌磨牙表面的细菌定植后，细菌毒素可能导致随后的炎症过程转移到邻近的中枢神经系统，如内嗅皮质，海马体，进而加重AD的病理发展。

此外，牙周炎也可因其失牙率的显著提升进一步加重AD的病理发展[21]，早年的纵向研究结果显示牙齿缺失或无牙颌与老年痴呆症有关[22]，动物研究发现磨牙缺失可能导致海马体神经元细胞丢失而导致认知障碍[23]。

IL-1和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)是牙周炎病理发生的关键因子。IL-1β、TNF-α等炎症因子的高水平维持可参与激活导致神经退行性变的分子通路。研究发现IL-1β可以通过诱导自身和其他促炎细胞因子合成，上调IL-1β和COX2水平，介导神经炎症反应[24]。Ng等[25]对外周炎症标志物进行荟萃分析发现，AD患者组外周血中IL-1β水平明显高于无认知障碍对照组，TNF-α的水平在AD组与对照组间未见明显差异。但Magalhães等[26]的研究则认为TNF-α水平升高与认知功能下降有关。

多项临床和微生物研究均表明，牙周炎相关致病因素可通过炎症反应刺激机体产生高水平的细胞因子、趋化因子及超氧化物，激活脑内炎症与免疫反应，促进Aβ的异常沉积，促进氧化应激反应，氧化应激反应通过负反馈机制进一步促进Aβ沉积、Tau磷酸化，导致神经元细胞和相关组织损伤，造成认知功能障碍[3,27-28]。

除外周炎症标志物的变化外，有研究发现阿尔茨海默病可通过上调全身免疫炎症反应表达，增加机体牙周炎的易感性。错叠缩减的Tau蛋白可通过NF-κB和MAPK途径诱导促炎细胞因子(IL-1β，IL-6，TNF-α)的上调[29]。Zhou等[30]采用APP/PS1小鼠模型腹腔注射LPS模拟AD发生发展过程中的全身炎症反应，发现LPS可加重小鼠的认知功能障碍，研究还发现Aβ的沉积可增强小胶质细胞和AD脑组织中TLR4激活和表达，激活MAPK和NF-κB信号通路，促进促炎细胞因子的释放。有学者通过分析长期暴露于P.gingivalis-LPS 条件下的AD小鼠模型发现AD与全身器官功能障碍(如体重下降、肌肉减少、心力衰竭)有相互作用[7]。

以上研究表明牙周炎与阿尔茨海默病存在共同致病因素，同时牙周炎相关致病因素可通过炎症反应激活脑内免疫炎症反应，参与AD的发生发展；AD相关病理产物也可诱导促炎细胞因子上调，导致机体防御能力下降，增加了牙周炎患病风险。

3 牙周炎与阿尔茨海默病的治疗相关性

牙周治疗的目标在于消除局部组织炎症，恢复牙周组织功能及形态，达到长期稳定的疗效。牙周干预在一定程度上可以改善AD患者的营养摄入结构，提高AD患者的生活质量，但目前二者治疗方面相关性的临床研究报道甚少。

Sabharwal等[31]总结了自2010年以来报道的牙周干预对全身系统的随机试验的结果，认为机械或化学方法可有效控制牙菌斑生物膜的形成，改善口腔护理，有助于在不同的临床环境中提高机体的抗感染能力。有学者称在牙周治疗干预后，AD患者的记忆力得到改善[32]。Maurer等[2]招募了20名基线状态下口腔卫生状况较差(牙石、菌斑指数高)的AD的患者，在牙周基础治疗和抗生素辅助治疗的前后对其进行ADAS-cog评分，结果发现治疗后AD患者口腔中的高细菌负荷状态显著缓解。

乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体激动剂为常用的两类促认知药物[33-34]。此外，临床常辅以镇静、抗抑郁等精神类药物治疗AD，其中某些抗抑郁药物可能会增加牙周治疗术后出血的风险。Muniz等[34]通过对抗抑郁药在牙周病治疗中的实验研究的荟萃分析发现，抗抑郁药物具有抗炎作用，可以改变应激反应系统的反应性，降低机体牙周炎发病易感性。Fan等[35]对6～7个月龄的APP/PS1小鼠进行头孢曲松腹腔注射对照试验，发现头孢曲松可通过上调谷氨酸转运体(glutamate transporter-1，GLT-1)表达，激活谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase，GS)活性和改善谷氨酰胺转运体1(system N glutamine transporter 1，SN1)表达，从而改善APP/PS1小鼠的早期认知功能障碍。小鼠实验证明了抗菌治疗有助于改善早期认知功能障碍，但对伴有牙周炎的AD患者抗菌药物使用后的临床评价仍需进一步研究探索。另有研究发现，Aβ沉积最先开始出现于40岁年龄段人群的大脑中，流行病调查数据显示我国该年龄段人群中牙周健康率仅为9.1%，且从该年龄段开始，牙周炎的发病率急剧增加[36]。目前有学者认为在AD发病的前15～20年对其进行牙周干预，可有效延缓AD的发病或进展[37]。

随着疾病进展及临床症状的不断加重，AD患者不能或难以保持良好的牙周健康状况[13]。牙科就诊率随痴呆确诊而下降；认知障碍更严重及痴呆进展更快，其牙科就诊率下降的比例更高[38]。McConnell等[39]通过加强护理人员的牙周维护理念，提高护理人员的牙周护理能力，并针对不同AD患者设计不同的牙周健康维护计划，在对AD患者进行了长达6个月的牙周维护后发现AD患者的牙周健康状况得到了很好的改善，菌斑指数及龈炎状态得到显著改善。

因此，有效的牙周治疗可改善机体的抗感染能力，长期稳定的牙周健康维护可有效提高老年人群的日常生活质量，有利于延缓AD的发病。