牙周炎与系统性红斑狼疮相关性研究进展

张力木，林晓萍

牙周炎与全身系统性疾病密切相关，如糖尿病、肥胖、慢性肾病和类风湿关节炎等以系统性炎症为特征的慢性疾病与牙周炎的风险增加有关。此外，一些研究表明，牙周炎会加重全身炎症，可能影响心血管疾病、妊娠结局、肺炎、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)的活动[1]。现阶段已有证据表明慢性感染是自身免疫性疾病的诱发及加重因素，牙周炎的存在很有可能作为系统性红斑狼疮疾病的主要诱发及增加疾病活性的因素。免疫系统在SLE和牙周炎中均有关键作用，SLE作为一种慢性全身炎症性自身免疫病与牙周炎的关系值得进一步探究。

1 牙周炎

欧洲牙周病联合会(European Federation of Periodontology，EFP)与美国牙周病学会(American Academy of Periodontology，AAP)召开了牙周病与植体周病新分类国际研讨会，将牙周病(periodontal disease，PD)分为牙周炎、坏死性牙周病(necrotizing periodontal diseases，NPD)、反应全身疾病的牙周炎[2]。牙周炎是慢性感染性疾病，其致病因素涉及活跃的疱疹病毒、特定的细菌病原体和破坏性免疫反应之间复杂的动态相互作用[3]， 最终导致牙周结缔组织和骨组织的破坏，甚至导致牙齿的脱落。微生物与宿主之间的免疫炎性反应及相互作用在疾病的发生和进展中起重要作用，而遗传和环境因素的复杂性也对牙周炎的类型和严重程度有影响[4]。

2 系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(SLE)是一种全身性、慢性系统性自身免疫性疾病，临床表现多样，可能影响结缔组织，表现为缓解期和加重期交替。SLE不是一种单一的疾病，而是具有不同病因和严重程度的几种疾病，发病及治疗方式也各异，主要表现为发热、蝶形红斑、关节痛及水肿等[5]。SLE在世界范围内的流行程度变化很大，100 000人之间估计病例数在20～150,呈上升趋势[6]。女性SLE的患病率是男性的10倍，通常发生在15～45岁[7]。SLE的病因尚不完全清楚，但它被认为发生在由环境刺激引发炎症反应的基因启动个体中[8]。也有研究显示内分泌、感染和免疫异常也和SLE有着较大的关系[9]。在遗传和环境因素的相互作用下，会导致患者体内T淋巴细胞数量减少、B细胞过度增生和自身产生大量抗体等情况，与体内抗原结合形成免疫复合物并在全身各部位沉积，在补体细胞的参与下会导致患者出现组织坏死和急慢性炎症。SLE的口腔表现是常见的，通常以无痛性口腔溃疡的形式出现，在疾病暴发期间经常出现，并被纳入当前SLE诊断标准[8]。

3 牙周炎与SLE的相关性

大量的研究证实牙周炎与自身免疫性疾病，特别是类风湿关节炎、炎症性肠病和肾小球肾炎之间有潜在的联系。SLE作为一种慢性自身免疫性疾病，与牙周炎具有相似的破坏机制，都是通过影响结缔组织导致疾病的发生发展。SLE是结缔组织疾病，通过调节炎症反应影响牙周组织破坏和严重程度[2]。近年来两者在流行病学表现、免疫改变、细菌感染、细胞因子以及家族与遗传方面表现出相关性。

3.1 牙周炎与SLE在流行病学表现方面的相关性

在不同的研究中，SLE患者牙周炎的发生率为60.0%～93.8%[10]。Zhang等[10]对108例SLE患者和108例年龄、性别匹配的健康对照者进行横断面研究发现，中国SLE患者中牙周炎的患病率为83.33%，而健康对照者的牙周炎患病率为49.08%，SLE患者患牙周炎的概率是健康对照组的2.78倍，在多变量分析中进一步调整潜在混杂因子(OR=13.98)后，这种相关性得到了加强，这种患病率的增加将引起进一步的临床注意[10]。Rutter-Locher等[8]纳入8项病例对照研究，其中系统性红斑狼疮487例，总数为1 383例参与者，在四项研究的Meta分析中，SLE患者患牙周炎的风险明显高于对照组，风险比为1.76 (95%CI为1.29～2.41,P=0.0004)，并得出结论：与对照组相比，系统性红斑狼疮患者患牙周炎的风险显著增加。这一发现表明这两种疾病之间可能存在关联，需要更大样本的纵向研究来证实这种可能的联系。Calderaro等[11]将75例SLE患者与75例健康对照者进行比较，仅考虑牙周炎，SLE患者比对照组更年轻，即系统性红斑狼疮患者较早发生牙周炎。然而两者的相关性讨论的结果并不一致，Al-Mutairi等[12]通过对25例SLE患者和50例健康对照者进行牙周检查，SLE患者和健康对照组的牙周健康状况无明显差异，但是，在SLE患者中，关节炎的发作和存在与牙周健康有显著关系。

3.2 牙周炎与SLE在免疫方面的相关性

SLE和牙周炎都是炎症性疾病，涉及免疫系统的几个组成部分。B淋巴细胞在SLE和牙周病中都起着重要的作用[12]。在牙周病中，宿主的反应是由T淋巴细胞和B淋巴细胞、中性粒细胞和单核/巨噬细胞介导的，这些细胞被触发产生炎症介质，包括细胞因子、趋化因子、花生四烯酸代谢物和蛋白水解酶，它们通过激活多种降解途径共同促进组织的降解和骨吸收。在牙周炎中观察到有强烈影响的免疫调节是由革兰阴性菌的脂多糖(LPS)诱导的，它根据淋巴细胞的反应在牙周组织中引起免疫损伤，并存在破坏性损害，而破坏性损害反过来又依赖于参与疾病过程的系统和黏膜免疫反应，决定炎症的严重程度[13]。SLE的免疫学改变包括B淋巴细胞的过度活跃，导致免疫球蛋白和抗体的合成增加，也导致免疫复合物的沉积和随后对结缔组织和多个器官的损伤，极度活跃的B细胞之间的相互作用，异常激活T细胞和抗原呈递细胞导致产生各种炎性细胞因子、细胞凋亡、自身抗体和免疫复合物，进而激活效应细胞和补体系统，导致组织损伤[14]。在SLE和牙周炎中都发现了高水平的B细胞，在受影响的组织中都有大量的免疫细胞，此外，血液中也有大量的抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、金属蛋白酶和细胞因子、肿瘤坏死因子(TNF)产生以及C反应蛋白水平的升高，牙周病部位抗原负荷的过度反应可能会刺激B细胞，导致SLE中ANCA的形成[15]。

3.3 牙周炎与SLE在细菌感染方面的相关性

已有研究表明牙周炎与糖尿病、心血管疾病及类风湿关节炎等系统性疾病具有相关性，其发病机制可能是由于细菌抗原库的持续更新导致免疫系统受损[16]。感染一直被认为是自身免疫性疾病的诱因，而在SLE中，感染可导致疾病活动性增加，已经提出了几种机制来解释这种联系，如微生物产物的辅助作用、受感染淋巴细胞改变某些microRNA的表达、分子拟态、凋亡改变、蒙面抗原暴露于免疫系统、内皮细胞和CD34(+)细胞改变，也有人提出了一种由细菌DNA通过toll样受体(TLR)和非TLR信号通路介导的抗体诱导导致的[17]。在SLE中，微生物具有启动和加重自身免疫的潜力，并通过影响多种途径改变临床疾病的进程[18]。牙周炎作为慢性感染性疾病可能会增加SLE疾病活动性。一份关于牙龈下微生物群落特征的报告显示，SLE患者的牙周炎更为严重，细菌负荷更高，微生物多样性更少，与非狼疮对照组相比，SLE患者的牙周菌群存在明显的菌群失调，牙周致病菌比例较大[19]。牙菌斑与牙龈上皮的界面是微生物与先天免疫系统不断沟通的场所，细菌通过牙龈血管和牙龈上皮的直接侵袭进入体循环[18]。牙龈卟啉单胞菌与SLE患者抗心脂素和抗β2糖蛋白抗体水平升高有关，这意味着牙周炎是SLE发病的一个可调节的危险因素，牙龈卟啉单胞菌也表达内源性功能肽基赖氨酸脱亚胺酶(PAD)酶[20]。Laugisch等[21]报道，牙龈卟啉单胞菌分泌的PAD可在牙周组织远处发挥瓜氨酸化作用。SLE患者的血清中经常可发现PAD[22]。放线菌特有的一个特性是能够诱导宿主蛋白的瓜氨酸化，白细胞菌素A是由放线菌产生的一种外毒素，它会诱导细胞膜的过氧化，导致不受控制的钙离子流入毒素敏感细胞，这激活细胞醇(PAD2)和细胞核(PAD4)中的内源性蛋白精氨酸脱亚胺酶(PAD)，并导致自蛋白的高亚氨酸化，而在中性粒细胞中，这导致细胞死亡。因此，暴露于红斑狼疮患者的放线菌，有可能通过释放修饰过的抗原来放大致病性自身免疫反应[18]。这些都说明牙周炎的存在可能会加重SLE疾病的活动性甚至是SLE发病的诱因。

3.4 遗传和家族因素

现阶段SLE的主要病因是遗传和环境因素，有研究表明，SLE的家族聚集性较高，这支持遗传学的观点[23-25]。Ganapati等[23]对亚裔印度的157个SLE家庭进行研究，19个家系有SLE家族史，家族性患病率为12.1%。这与巴西的一项研究结果(12.5%)[25]相似。SLE患者的家族聚集性在男性患者中更为明显，其体质特征少于无家族史者，而有家族史者与无家族聚集者的临床及免疫学参数无显著性差异。SLE在家族内聚集的趋势表明遗传或共同的环境因素在SLE的发病机制中起着重要作用。牙周疾病也存在着家族聚集性，部分的原因可能是因为牙周致病菌在家庭中传播所致[26]，也可能是因为遗传易感性，但仍需要更大的样本和准确的研究方法去进一步研究。SLE的特点是B细胞过度活化和免疫球蛋白G(IgG)抗体的产生增加，导致免疫复合物沉积部位的炎性组织损伤，含IgG的免疫复合物诱导的炎症级联反应是由吞噬细胞上的IgG Fc受体(FcγR)启动的，通过吞噬细胞FcγR清除IgG被认为是SLE发病的一个重要因素[27]。牙周炎病变中检测到大量的B淋巴细胞和浆细胞，对牙周病原菌有很强的特异性IgG反应，吞噬细胞FcγR对IgG调理的病原体的有效清除对牙周健康至关重要[28]。FcγRIIA和FcγRIIB基因位于染色体1q23-2427上，与SLE和牙周炎的易感性密切相关，FcγRIIA-R131和FcγRIIB-232T的联合风险等位基因频率与SLE和牙周炎有很强的相关性。Kobayashi的结果证明，在日本人群中，刺激性FcγRIIA和抑制性FcγRIIB基因型的组合可能有助于增加SLE和牙周炎的易感性[28]。以上表明SLE与牙周炎在遗传和家族因素方面存在一定的联系，但目前关于两种疾病共同的研究及在中国的大样本研究较少，还需要更多的实验去发现两种疾病之间的联系。

3.5 细胞因子

炎症以及先天免疫系统和适应性免疫系统是SLE与牙周炎的潜在致病过程，它们形成了一个主要由细胞因子介导的保护性和破坏性反应网络[6]。牙周炎可能通过细胞因子的表达促进SLE的恶化，牙周炎的治疗对控制SLE的疾病活动有有益的作用[15]。牙周炎的持续存在可能是免疫干扰因素，通过测量血清炎症标志物水平的研究有望阐明这两种疾病之间的联系。

3.5.1 白细胞介素 Th17细胞和调节T细胞(regulatory T cells，Tregs)之间的平衡在自身免疫疾病的发病机制中起着至关重要的作用，在SLE患者中观察到Treg数量有限、功能受损，这些缺陷与狼疮疾病活动性增加有关，这种失衡可能是由于IL-2产生不足引起的，因为IL-2是维持调节性T细胞和抑制Th17分化所必需的[29]。IL-17A是IL-17家族的一员，通过诱导局部产生趋化因子和细胞因子，招募中性粒细胞和单核细胞，增加自身抗体的产生，加重SLE患者肾脏等靶器官的炎症和损伤，增强免疫应答。IL-17是Th17细胞产生的主要细胞因子，但它也由其他T细胞亚群产生，包括T细胞受体(T细胞受体)γδ和T细胞受体αβ双阴性(DN)T细胞(CD3+CD4-CD8-)、巨噬细胞和中性粒细胞。有研究得出，SLE患者血清中的IL-17含量明显高于健康组[30]。Tang等[31]在实验中发现SLE患者血清IL-6、IL-17水平较健康者高。也有实验表明IL-23/IL-17轴在SLE发病机制中起关键作用。Dai 等[32]证明IL-23在人和鼠狼疮中起主要作用，包括双阴性 T细胞的扩增、IL-2的减少、IL-17的增加。而在牙周炎患者中IL-23/IL-17轴同样重要，Cifcibasi等[33]对广泛性侵袭性牙周炎和健康人群中龈沟液和血清中的IL-23和IL-17的含量进行测定，牙周炎组显著高于健康组，对牙周炎组进行非手术牙周治疗3个月后测量，IL-17和IL-23含量明显降低，但仍高于健康组。SLE是一种免疫介导性炎症性疾病(IMID)，牙周炎与IMID并存非常多见，这种并存现象表明失衡的炎性细胞因子网络参与了疾病过程。有大量实验证明牙周炎与IL-17相关，在血清、龈沟液中IL-17水平较健康对照组明显增加，且随着疾病的严重程度呈正相关[34-35]。众多实验表明白细胞介素在SLE和牙周炎的发病机制中具有重要的作用，两者之间具有相关性。近年来，关于两种疾病的实验研究开始进行。Correa等[19]通过测量唾液中的细胞因子来研究细菌和局部炎症的关系，发现SLE合并牙周炎患者唾液中炎性细胞因子IL-6、IL-17、IL-33明显高于对照组牙周炎患者。Mendonca等[1]发现SLE合并牙周炎患者唾液中IL-6、IL-17A和IL-33水平的升高，提示这一过程中可能存在炎症通路，未来的临床研究应使用更大的和同质的SLE人群，同时分析血清和唾液对证实这个发现很重要。Marques等[6]结果证实牙周炎患者唾液细胞因子水平较高，在SLE患者中，即使在没有牙周炎的情况下也能观察到高水平的唾液细胞因子，唾液中IL-1b和IL-4的水平也与其牙周状况呈正相关。目前对于SLE与牙周炎患者血清中白细胞介素水平的研究较少，仍需进一步研究以探讨两种疾病的相关性。

3.5.2 B细胞活化因子 B细胞活化因子(B-cell activating factor，BAFF)是肿瘤坏死因子家族的一员，目前发现与感染、自身免疫、代谢紊乱、骨改建和肿瘤等炎症相关性疾病密切相关。BAFF是B淋巴细胞增殖、分化、分泌抗体和产生效应T细胞依赖性免疫应答所需要的重要刺激因子[36]。过度表达BAFF的转基因小鼠出现B细胞增多、抗dsDNA抗体和狼疮样疾病并伴有肾脏免疫复合物沉积、蛋白尿和脾脏肿大等症状，证实高水平的BAFF与狼疮易感性的关系[37]。另一项研究显示：SLE患者血清BAFF较健康者升高，但相关性在校正年龄和种族后减弱[38]。贝利木单抗(Belimumab)是以BAFF为药物靶点，可以抑制膜结合BAFF[39]，是国际上首个针对SLE治疗的生物制剂[40]。更说明了BAFF在SLE中的重要作用。牙周炎作为一种慢性感染性疾病，也与BAFF相关。B细胞和浆细胞与破骨细胞因子(RANKL和骨保护素)及其生长分化过程中所涉及的特异性细胞因子(BAFF和APRIL)共同参与诱导牙周炎病理性骨丢失[41]。Gumus等[42]将研究者分为慢性牙周炎组(CP组)、侵袭性牙周炎组(AgP组)、健康组(H组)，对龈沟液及血清BAFF水平进行测量发现，CP组、AgP组BAFF水平均高于健康组，其中龈沟液中BAFF水平CP与AgP组相似，血清中BAFF水平AgP组较CP组高。那么选择性靶向B细胞能否为未来治疗严重牙周病提供的一种新的途径。多项研究证明，牙周炎与SLE均能引起血清BAFF水平增高，这为两者之间的相关性及发病机制提供参考。虽然就目前来看，没有对两种疾病共同的研究，但这为未来的研究提供了方向。

3.5.3 内脏脂肪素(内脂素) 内脂素是一种脂肪因子，在免疫系统功能中起着至关重要的作用。它被认为是前B细胞集落增强因子，参与B细胞生长因子和细胞因子样效应的早期发展，并且在能量代谢中也有作用[43]。内脂素是一种52 ku的蛋白质，能增加淋巴细胞释放前B细胞集落并促进B淋巴细胞的成熟[44]。此外，在感染和炎症过程中，还报道了由内脏脂肪素诱导的白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-6的产生[45]。Rezaei等[7]通过对60例合作良好的非肥胖女性患者进行了横断面研究，将研究者分为健康组(H-H)、慢性牙周炎组(H-CP)、系统性红斑狼疮牙周健康组(SLE-H)及系统性红斑狼疮牙周炎组(SLE-CP)，每组15人，对每组研究者的龈沟液中内脏脂肪素进行测量，结果为内脏脂肪素水平的平均值与疾病状态有显著差异。根据Tukey’s HSD检验结果，SLE-CP组与SLE-H、H-CP、H-H组之间的差异显著，H-CP组与H-H组间内脏脂肪素均值差异有统计学意义，得出结论：在SLE患者中，特别是SLE-CP组，发现内脏脂肪素增加。内脂素作为炎症环节的发现，有助于我们更好地了解SLE和牙周炎的炎症过程。因此，需要更大规模的多中心研究来验证目前的研究结果。

3.6 其他

心血管疾病(CVD)是SLE患者发病和死亡的主要原因。由于感染或疾病活动，炎症标志物水平升高和自身免疫过程的上调可导致SLE患者动脉粥样硬化的发生。已有研究证实牙周感染会产生诱导全身反应的细胞因子，从而引起C反应蛋白(CRP)的增高。牙周炎是动脉粥样硬化的一个众所周知的危险因素。通过使用牙周治疗来预防CVD事件的潜在益处已经被推荐过[46]。那么可以假设牙周治疗可以降低SLE的发病率和死亡率。这需要更多的研究加以证明。

紫外线是SLE最常见的环境诱因。紫外线A2和紫外线B的暴露，包括通过日晒，可能会加剧患者的皮肤症状，然而，避免晒太阳会导致维生素D缺乏，而维生素D缺乏与疾病活动成反比[47]。有研究指出维生素D缺乏可能是AgP的危险因素[48]。可以假设患SLE的患者可能因为维生素D的缺乏而增加患牙周炎的可能性。所以对于SLE及牙周炎患者应该观测其维生素D的水平并及时纠正。

SLE治疗的首要目标是达到临床缓解或尽可能降低疾病活动度。治疗的药物一般为糖皮质激素，但激素治疗不仅伴随着不可逆转的副作用，而且在某些情况下也无法预防终末器官损害[49]，长期的泼尼松龙的使用可能引起骨质疏松和骨折，增加患牙周炎的危险性，现阶段出现了一些新型免疫抑制剂及生物制剂来减少激素的使用量，如Belimumab、利妥昔单抗[47]。青蒿素是一种治疗疟疾的药物，中国女药学家屠呦呦因创制青蒿素和双氢青蒿素药物的贡献而获得诺贝尔生理学或医学奖，临床和动物研究都表明青蒿素对SLE有潜在的有益作用。青蒿素对SLE的有益作用包括改善症状，降低抗体和蛋白尿水平，改善肾脏损害，减少强的松用量。动物研究表明，青蒿素的作用机制可能包括调节T细胞亚群、抑制活化的B细胞和炎性细胞因子的生产以及阻塞NF-κB信号转导通路，从而发挥抗炎和免疫调节作用[50]。青蒿素家族药物是一种有潜力的新药物，可能会挑战目前SLE的治疗模式。青蒿琥酯(Artesunate，ART)是青蒿素的水溶性衍生物, ART通过抑制NF-κB信号通路抑制RANKL诱导的破骨细胞生成，是治疗溶骨性疾病(包括牙周炎)的一种有前途的药物[51-52]。这为SLE和牙周炎的治疗提供了更多的可能，同时也需要更多的研究去证明。

4 总 结

本文介绍了牙周炎和SLE两者之间的潜在联系，但仍需要完善更多的临床研究和基础研究来证实两种疾病的相关性，以及牙周疾病的存在及牙周临床参数改变对SLE疾病活动性的改变，探讨出两种疾病细胞和炎症介质水平所共有的病理生理通路。通过深入了解两种疾病的相关性，将有助于提高对两种疾病的认识、减少两种疾病的危险因素以及为SLE和牙周炎的治疗提供更多的可能。