新型冠状病毒肺炎的肝损伤

赖姝婕， 崔红利， 陈东风， 匡 怡

陆军军医大学大坪医院 a.消化内科； b.肝胆外科， 重庆 400042

2019年末一种新型冠状病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)感染引起的新型冠状病毒肺炎(corona virus infective disease 2019，COVID-19)爆发以来，短短2个月时间内迅速并大规模蔓延，截至2020年3月4日，我国已确诊80 422例，死亡2984例，中国境外共75个国家确诊12 702例，死亡218例，对公共卫生构成了严重威胁。随着病例的增加及研究的深入，COVID-19患者除了发热、咳嗽等呼吸道症状外，部分患者还表现出不同程度的肝损伤。Lancet报道的来自武汉金银潭医院的99例COVID-19患者中，有43例出现了不同程度的肝损伤，其中1例表现为严重肝损伤[1]。本文将从COVID-19感染后肝损伤角度出发，讨论COVID-19相关性肝损伤的临床特征、致病机制，综述目前相关的进展及治疗原则，以期阐释COVID-19感染后肝损伤的特征，为COVID-19的临床救治工作提供新的、多维度的参考意见。

1 COVID-19肝损伤的临床特征

最早由陈南山教授团队[1]的回顾性单中心研究报道的武汉金银潭医院诊治的99例COVID-19病例中有43例(43.4%)出现不同程度的肝功能异常，主要表现为ALT或AST水平升高，其中1例患者出现严重肝损伤(ALT 7590 U/L，AST 1445 U/L)。该报道指出重症监护病房患者的ALT、AST、TBil、乳酸脱氢酶(LDH)、PT明显高于非重症监护病房患者。与上述发现一致的是，武汉大学彭志勇团队[2]对来自武汉大学中南医院的138例COVID-19住院患者的临床数据分析结果显示，非重症监护患者的ALT和AST的中位值分别为23(15～36)U/L和29(21～38)U/L，均处于正常水平，而重症监护患者的ALT和AST的中位值分别35(19～57)U/L和52(30～70)U/L，明显高于非重症监护病房患者(P值分别为 0.007、<0.001)；此外，该研究显示COVID-19重症患者的TBil水平也略高于非重症患者。方丹等[3]通过回顾性分析华中科技大学同济医学院附属同济医院中法新城院区305例COVID-19住院患者资料，发现39.1%的患者在入院时出现ALT、AST或TBil升高，但ALT、AST水平多为40～80 U/L，≥80 U/L者不足8%，仅2.0%的患者出现TBil升高。其中1例患者ALT(385 U/L)、AST(588 U/L)水平显著升高，其ALP(235 U/L)、GGT(224 U/L)水平也显著升高，而其他单纯ALT、AST升高或轻度黄疸者未发现ALP、GGT明显升高。国家卫生健康委员会在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》诊断标准中将COVID-19临床分型分为“轻型、普通型、重型和危重型”。一项多中心回顾性研究[4]结果提示，COVID-19合并肝损伤在轻型和普通型患者中少见，而在重型和危重型患者中多见。钟南山院士团队[5]报道了迄今最大的COVID-19临床研究，该研究纳入了来自多中心的1099例实验室确诊COVID-19患者，发现 ALT、AST异常升高(>40 U/L)的比率分别为22.2%和21.3%，TBil大于正常值上限(17.1 μmol/L)的比率为10.5%。其中，重型患者ALT、AST的异常率显著高于非重型患者(28.1% vs 19.8%;39.4% vs 18.4%)。轻型患者即使有病毒性肝炎、脂肪肝等基础肝病，也很少出现肝功能异常或加重。

综合上述研究报道，COVID-19相关的肝损伤临床表现通常以ALT、AST轻度升高(<3～4倍正常值上限)为主，伴或不伴胆道酶谱ALP、GGT及PT延长，黄疸少见。并且，肝功能损伤在COVID-19轻型和普通型患者少见，重型及危重型患者多见，后者多伴有多器官功能衰竭，肝脏作为受损器官之一被累及。

2 COVID-19肝损伤的病理学

王福生院士团队[6]在Lancet子刊在线发表了全球首份基于COVID-19死亡患者脏器穿刺微创病理学研究，该报告指出COVID-19的病理学损害与SARS-CoV、MERS-CoV感染者的病理特征极其相似，2019-nCoV靶器官主要是肺，可累及多脏器，病理以弥漫性肺泡损伤伴渗出性炎症为主，靶细胞主要为肺泡Ⅱ型上皮细胞，可以见到肺泡结构破坏、塌陷、透明膜形成、肺泡内出血、细胞栓及黏液栓。肝脏穿刺样本显示肝小叶结构稍有紊乱，肝细胞变性、肿胀，有大泡性脂肪变，少数为小泡性脂肪变，小叶内有少许淋巴细胞浸润但无明显的坏死灶，个别肝细胞核内似乎有病毒包涵体，肝窦稍扩张，未见明显纤维化。肝穿刺病理图片未展示汇管区情况。截至2月24日，由刘良及王国平教授领衔的华中科技大学病理团队已完成了9例对COVID-19患者遗体解剖，陆军军医大学西南医院病理研究所卞修武院士和上海瑞金医院团队也已完成2例新冠肺炎遗体解剖。肝脏大体解剖标本示肝脏体积增大，肝细胞变化、灶性坏死伴中性粒细胞浸润，肝血窦充血，汇管区见淋巴细胞和单核细胞浸润，有微血栓形成。这些肝脏的病理学改变提示COVID-19引起的肝损伤程度较轻，肝功能异常原因可能为病毒感染或药物导致的肝损伤。目前亟待更多的组织病理学验证帮助临床医师进一步认识COVID-19对肝脏的损伤，了解该病从发生、发展直至终末期的改变，积极用于临床救治。

3 COVID-19肝损伤的致病机制

3.1 病毒直接作用 目前研究[7]已证实人血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme2，ACE2)蛋白作为受体介导SARS-CoV的入侵和细胞融合，那么与SARS-CoV极其相似的2019-nCoV是否可以直接结合肝细胞导致肝细胞功能损伤？2月3日中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队[8]揭示了2019-nCoV进入人体细胞所用受体与SARS-CoV相同，均为ACE2蛋白，并且2019-nCoV的结合力比SARS-CoV高10～20倍，所以传染性更强。随后，复旦大学附属中山医院蓝斐等[9]研究报道，2019-nCoV可能不会直接靶向肝细胞，或者至少不会通过ACE2受体靶向肝细胞。该研究使用两个独立队列的单细胞RNA-seq数据对健康肝脏组织中ACE2的细胞类型特异性表达进行了评估，并鉴定了胆管上皮细胞中的特异性表达。结果发现胆管上皮细胞高特异性表达ACE2(59.7%)，与肺泡Ⅱ型上皮细胞相当，后者是2019-nCoV和SARS-nCoV在肺内的主要靶细胞；而肝细胞则表达很低(2.6%)，平均表达水平比胆管细胞低20倍。与该研究发现一致的是，有学者[10]利用不同数据库的肝组织单细胞测序分析发现，ACE2主要表达在胆管上皮细胞，仅在约0.31%的肝细胞中阳性表达。并进一步在ATLAS蛋白数据库中验证：肝组织中ACE2蛋白仅在少数胆管上皮细胞表达。因此，学者们目前认为2019-nCoV可能是直接与ACE2表达阳性的胆管细胞结合导致胆管细胞功能障碍，而非肝细胞。学者们对此也有疑问，2019-nCoV属于有包膜病毒，进入人体消化道后易被胆汁破坏，并且COVID-19相关肝损伤临床特征提示黄疸少见，反映胆管损伤的血清肝酶指标ALP、GGT升高不显著，这与2019-nCoV能够直接靶向胆管细胞从而引起损伤的假设似不相符，但也许该类轻型患者胆红素代谢尚处于代偿阶段，这些都有待进一步研究验证。

3.2 药物因素 在我国，传统中药、保健品、免疫调节剂的使用以及药物之间的相互作用常会带来药物性肝损害[11]。COVID-19多以发热起病，多数患者有使用含对乙酰氨基酚成分的退热药，这类药物是公认的导致肝损伤常见药物。目前COVID-19没有确认有效的抗病毒治疗方法，实际临床救治过程中采用中药治疗，以及试用α干扰素、洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔、利巴韦林等抗病毒药物治疗，而这些药物说明书均提示了有造成肝损伤的不良反应。有研究者[12]对在上海公共卫生临床中心确认的148例COVID-19患者的临床特征、实验室检验参数、用药和住院时间进行了分析，结果显示肝功能正常组和肝功能异常组院前用药无统计学差异，而新发生肝损伤患者入院后洛匹那韦/利托那韦的利用率明显高于正常肝功能患者。因此，药物因素可能是造成COVID-19相关肝损伤的原因之一。建议监测COVID-19患者住院期间的肝功能变化与用药时机，能更好的判断药物与肝损伤的因果关系。

3.3 免疫损伤 细胞因子风暴综合征(cytokine storm syndrome，CSS)是在高致病性冠状病毒感染(如SARS、MERS)中被观察到的典型异常。CSS引起机体过度免疫反应，导致淋巴细胞和巨噬细胞的持续激活和增殖，分泌大量细胞因子，不仅导致肺损伤，还可引起肝脏、心脏、肾脏等多器官损伤。众多研究[5-6]显示COVID-19与SARS在临床上是高度同质的，因此学者们认为CSS也是COVID-19患者发生肝损伤的重要机制之一，亦是COVID-19患者早期病情平稳但后期突然恶化的原因之一。研究[1-2]发现，COVID-19患者出现血清炎性细胞因子水平升高以及外周血淋巴细胞计数下降。华中科技大学同济医学院附属协和医院的研究团队[13]通过追踪不同疾病分型的COVID-19患者外周血淋巴细胞亚群和细胞因子的动态变化，揭示出重型患者较轻型患者淋巴细胞减少更甚，IL-6、IL-10水平均持续升高。中国科学院天然免疫与慢性疾病重点实验室魏海明教授团队研究发现2019-nCoV感染机体后会迅速激活炎症性T淋巴细胞和单核巨噬细胞，产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，并通过粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和IL-6通路产生更多的IL-6和其他炎症因子，从而形成CSS，导致严重肺部和其他器官的免疫损伤。这些证据说明细胞免疫损伤可能是COVID-19致病机制之一，这将为探讨COVID-19患者肝损伤的免疫治疗提供重要线索。

3.4 其他机制 COVID-19患者肺部病理学改变提示2019-nCoV主要引起弥漫性肺泡、深部气道损伤以及肺实变，浓稠的“黏液栓”可阻塞下呼吸道[14]。因此，COVID-19患者有不同程度的低氧血症，重型患者还可并发全身炎症反应综合征、呼吸窘迫综合征、多器官功能衰竭时导致的休克、缺氧，均可加重肝脏缺血缺氧再灌注损伤。此外，血管内皮细胞损伤引起的弥漫性血管内凝血也会影响肝脏供血，致肝脏微循环障碍造成肝功能受损。最新研究[15]发现病毒感染宿主细胞后，为了病毒的存活和复制，糖酵解途径会显著增强为其提供能量，从而介导了大量活性氧的产生，过量的活性氧可引起肝细胞氧化应激和脂质过氧化，从而破坏肝细胞功能。

笔者认为，COVID-19患者肝功能受损可能有病毒的直接作用，也可能是药物、免疫损伤、全身炎症反应综合征及呼吸窘迫综合征等因素共同通过低氧、代谢障碍及炎症反应等机制导致的继发性肝损伤。

4 COVID-19肝损伤的治疗原则

对于COVID-19患者而言，现阶段没有明确有效的抗病毒药物，治疗原则以对症及积极防治并发症为主，预防继发感染，及时进行器官功能支持。笔者所在团队先后参与了武汉金银潭医院、火神山医院及武汉泰康同济医院的COVID-19患者的临床救治工作，提出了救治COVDI-19患者的“五抗五平衡”早期治疗策略，即抗病毒、抗炎、抗低氧血症和多器官功能衰竭、抗休克和抗菌，维持水电解质及酸碱平衡、凝血机制平衡、肠道微生态平衡、营养平衡及心理平衡。在此过程中，对有肝功能受损的患者，首先要判断引起肝损伤的原因，然后针对性的选择抗炎保肝药物。甘草酸类制剂本身有类似肾上腺皮质激素的非特异性抗炎作用，可抗细胞凋亡坏死而无抑制免疫功能的不良反应，并且《药物性肝损伤诊治指南》[16]推荐其用于药物性肝损伤治疗(1A类证据)。目前甘草酸二铵联用维生素C治疗2019-nCoV感染的临床研究方案已经由国家药监局备案，其疗效及安全性有待进一步观察。多烯磷脂酰胆碱具有稳定肝细胞膜，改善和恢复线粒体、内质网等细胞器功能作用，适用于以ALT、AST升高为主的肝损伤患者。此外，2019-nCoV感染后存在胆汁淤积、黄疸的患者可选用S-腺甘蛋氨酸或熊去氧胆酸治疗。若为缺血缺氧再灌注导致的肝损伤，还需改善肝脏灌注和进行全身的支持治疗。对于病情进行性恶化的患者，考虑其机体处于炎症反应过度激活状态导致CSS，可酌情给予3～5 d糖皮质激素治疗，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1～2 mg·kg-1·d-1。

5 小结

目前，COVID-19所带来的疫情给我国乃至全球的疫情防控均带来了前所未有的压力及挑战。COVID-19除需重视肺、心等损伤外，肝脏损伤同样不容忽视。COVID-19对肝损伤的发生率较高，重型及危重型患者中更明显，与COVID-19病情发生发展密切相关。肝损伤的发生机制为病毒直接损害、药物、炎症因子风暴、缺血缺氧等综合因素。在常规治疗基础上，需严密观察肝功能变化，评估肝损伤程度及原因，适时合理选择药物，以提高COVID-19的救治成功率，打赢这场抗击疫情的硬仗。