瑞戈非尼治疗肝细胞癌的机制及临床效果

吕晓雯， 王 甦

扬州大学附属苏北人民医院 消化内科， 江苏 扬州 225001

在晚期肝细胞癌(HCC)(后文简称“肝癌”)目前的治疗理念中，靶向治疗发挥着越来越重要的作用，而肝癌在全球范围内发病率高，被发现时大多已处于中晚期，靶向治疗愈显其重要性。近年来，索拉非尼作为分子靶向药物已经被证实对肝癌有效。在SHARP试验和亚太地区进行的试验[1]都证明了索拉非尼可明显改善晚期肝癌患者的生存期。尽管如此，疾病控制率仍然不佳，且耐药性和不良反应明显。因此，二线治疗被纳入研究中。在RESORCE试验[2]中，使用索拉非尼未能得到控制的患者在改用瑞戈非尼后总生存期比对照组延长大约2.8个月。2017年瑞戈非尼被美国食品药品监督管理局批准用于治疗在索拉非尼治疗期间病情进展的晚期肝癌患者。为此，本文对近几年瑞戈非尼治疗肝癌的最新进展作一综述。

1 瑞戈非尼治疗原发性肝癌的机制

瑞戈非尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，与索拉非尼的不同之处在于，瑞戈非尼在索拉非尼的中心苯环上添加了一个独特的氟原子，通过调节其分子结构来优化索拉非尼的疗效。体内及体外实验[3]表明，瑞戈非尼一方面作用于信号通路中相关位点从而达到抗增殖、抗血管生成、抗转移的作用；另一方面可激活增强免疫细胞的免疫监视功能，增强自然杀伤细胞(NK细胞)的细胞毒作用。

1.1 抑制ERK/NF-κB(细胞外调节蛋白激酶/核因子κB)信号通路 NF-κB家族有5种成员：RELB、RELC、NF-κB1 p50、NF-κB2 p52、RELA p65，在免疫应答、炎症反应及肿瘤发生中有重要作用，是肝癌发生发展过程中的关键转录因子。NF-κB被激活后进入细胞内，参与细胞增殖、转化、转移和血管生成，同时也参与抗凋亡蛋白[X连锁凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein,XIAP)、Fas相关死亡区样白介素1转换酶抑制蛋白(cellular Fas associated death domain like interleukin 1 converting enzyme inhibitory protein, c-FLIP)、髓细胞白血病因子1(myeloid cell leukemia-1, MCL-1)]的表达。因此NF-κB的激活可认为是肝癌预后不佳的证据。研究[4]发现，在晚期肝癌、侵犯门静脉、局部淋巴结转移的肝癌患者中，NF-κB核转运水平更高。既往针对不同肿瘤的研究中，NF-κB可被AKT、JNK、P38、ERK多条信号通路激活，Tsai等[5]在实验中加入各通路抑制剂可达到与瑞戈非尼、NF-κB抑制剂6氨基喹唑啉相近效果，均可出现NF-κB表达以及抗凋亡蛋白XIAP、MCL-1和c-FLIP的降低，推测瑞戈非尼是作用于ERK/NF-κB通路， 通过ERK磷酸化抑制NF-κB活化过程。Weng等[6]也通过检测下游蛋白的表达得出相同的结论。RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT信号通路是肝癌发生发展过程中最重要的通路。索拉非尼作用于RAF/MEK/ERK信号通路，但不能抑制AKT的活化。相较索拉非尼，瑞戈非尼可同时通过ERK、AKT途径去磷酸化致NF-κB失活，明显降低血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、TNFα、IL-1β、IL-6、基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9等血管生成和转移相关蛋白的表达和分泌水平，抑制细胞侵袭，因此对肝癌多靶点的抑制途径更为广泛[7]。

1.2 抑制JAK/STAT3信号通路 JAK/STAT3信号传导通路是肝癌发生机制中的重要一条，它通过抑制细胞凋亡、促进肝癌细胞的浸润和转移促进肝癌的发生和发展。主要过程是细胞膜上受体与配体的结合，使受体发生二聚化并激活JAK激酶，磷酸化酪氨酸残基，产生与STAT3结合的位点，STAT3与之结合后磷酸化形成二聚体进入细胞核内，与DNA结合调节下游Bcl-xL、Bcl-2、Cyclin D、VEGF、Mcl-1等基因的转录与表达。JAK/STAT3包含正性调节和负性调节过程，一般情况下二者处于动态平衡，当该条通路异常激活可造成STAT3的高水平表达，促进肝癌的发生。

蛋白酪氨酸磷酸酶(protein-tyrosine-phosphatase，PTP)是JAK/STAT3 通路中的负性调节蛋白，它可与JAK或磷酸化受体结合使其去磷酸化，影响JAK/STAT3的激活。体外实验[8]发现，瑞戈非尼可以通过靶向抑制含SH2结构的PTP影响二聚体的形成进而阻断磷酸化STAT3的信号转导作用，最终达到抗肿瘤目的。

1.3 增强NK细胞抗肿瘤效应 肝脏是具有先天免疫功能的免疫器官，NK细胞为天然免疫细胞，是防御病毒感染和肿瘤的第一道防线。在肝组织中，NK细胞所占淋巴细胞的比例是外周血和脾脏中的5倍，对预防肝癌发生有重要意义。NK细胞的功能受到激活受体和抑制受体与靶细胞相互作用平衡的严格调控。NK细胞家族2成员D (natural-killer group 2 member D, NKG2D)是NK细胞的活化性受体，可与配体膜型主要组织相容性复合体Ⅰ类相关基因A(MHC class Ⅰ chain-related A，MICA)结合活化NK细胞发挥抗肿瘤效应。膜型MICA(mMICA)可增强NK细胞的细胞毒作用来增强抗肿瘤效应[9]。在肿瘤发展过程中，MICA可裂解释放颗粒型MICA(sMICA)，其作用与mMIC截然相反，可诱导NKG2D降解表达降低，是免疫逃逸的主要机制。

解整合素金属蛋白酶(a distintegrin and metalloproteinase，ADAM)与细胞膜蛋白分解有关，通过实验发现ADAM9在肿瘤组织中过表达，敲除可导致mMICA增加、sMICA降低，增强了NK细胞对肝癌细胞的敏感性，增强NK细胞免疫监视功能。这意味着ADAM9可作为抑制mMICA脱落的靶点。在此基础上发现索拉非尼通过抑制ADAM9的表达，从而阻止mMICA从细胞表面脱离，减轻sMICA对抗肿瘤效应的抑制。细胞实验[10]发现，瑞戈非尼通过此途径可更显著地降低HepG2细胞sMICA的浓度，并且瑞戈非尼可同时降低ADAM10水平，在某种程度上瑞戈非尼抑制MICA脱落的效应更为显著。瑞戈非尼和索拉非尼均不干扰ADAM9的酶学反应，与ADAM9抑制剂的联合使用是否可增强疗效需进一步研究。

2 瑞戈非尼治疗原发性肝癌的临床研究及疗效评估

2013年针对瑞戈非尼的一项涉及亚欧地区16个中心的单臂Ⅱ期临研究[11]证明了瑞戈非尼的抗肝癌活性和耐受性，随后2017年进行RESOCE Ⅲ期随机对照试验[2]的结果表明，与安慰剂相比，在索拉非尼治疗期间出现放射学进展的HCC患者中，瑞戈非尼可延长总生存期(overall survival，OS)(10.6个月vs 7.8个月)、无进展生存期(progression free survival，PFS)(3.1 个月vs 1.5个月)、客观缓解率(objective remission rate，ORR)(10.6% vs 4.1%)。有学者[12]对RESORCE试验的数据再次进行回顾性分析，进一步研究索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗的疗效，序贯治疗组比安慰剂对照组从开始索拉非尼治疗的中位OS明显延长(26 个月vs 19.2个月)，并且分析发现既往服用的索拉非尼剂量并不影响瑞戈非尼治疗获益的结果。真实世界中对索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗的随访研究也在进行，韩国一项多中心无对照随访研究[13]分析时未达中位生存时间，分析数据得出ORR 10%， 中位PFS 3.7个月，1年生存率54.6%；日本多中心研究[14]入组44例患者，其中16例死亡，中位OS为17.3个月，中位PFS 6.9个月；23例患者中断瑞戈非尼治疗后接受后续仑伐替尼、经肝动脉化疗栓塞、放射治疗，从开始使用瑞戈非尼的中位OS明显延长，但Ogasawara等[14]发现用两种不同方法评估索拉非尼和瑞戈非尼治疗期间的肿瘤进展时间，结果并不一致，因此瑞戈非尼是否真的是索拉非尼治疗疾病进展后的最佳选择依旧存在争议，关于瑞戈非尼的疗效仍需密切监测，探索合适确切的生物标志物以进行疗效评估成为未来工作的重点。

Teufel等[15]对纳入RESORCE试验的患者，在DNA、RNA及蛋白质水平做了回顾性研究，分析可能预测瑞戈非尼疗效的生物标志物。促血管生成素1(angiogenin 1，ANG-1)参与血管生成和肿瘤进展；胱抑素B已经被证实在肝癌中过表达；潜在相关肽(latency-associated peptide，LAP) 是转化生长因子-β(TGFβ)的前体，参与TGFβ1的活化；巨噬细胞炎性蛋白1α诱导免疫细胞浸润和肝纤维化，研究发现，ANG-1、胱抑素B、LAP 、TGFβ1、巨噬细胞炎性蛋白1α与OS相关，在这之前尚无研究证明。虽然AFP和c-MET基因已经被多次报道证实可作为预测肝癌患者预后的标志物，但是在Michael的研究中，并未发现AFP和c-MET编码蛋白与OS、肿瘤进展时间之间有明显关联。多种循环miRNA也被发现与预后相关，其中与肝癌病理生理机制有关的有miR-122和miR-200。miR-122作用于胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor 1 receptor,IGF1R)、丙酮酸脱氢酶激酶4 (pyruvate dehydrogenase kinase 4,PDK4)、人乳酸脱氢酶A (lactate dehydrogenase A, LDHA)和多肽N-乙酰半乳糖胺基转移酶10(polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 10， GALNT10)，调节RAS/RAF/ERK信号通路和糖酵解，并已被报道可克服对索拉非尼的耐药性[16]。

3 瑞戈非尼联合其他药物治疗原发性肝癌

尽管临床和前临床的资料显示瑞戈非尼对HCC有很好的疗效，但单一用药疗效有限，目前人们探索性地开展了瑞戈非尼联合治疗策略的研究，目的是增强疗效、减轻副反应及耐药性。

3.1 改善耐药

由于瑞戈非尼被批准用于临床治疗HCC时间不长，目前耐药性尚未体现。但瑞戈非尼同属于多激酶抑制剂这一类别，因此，在投入临床使用后也即将面临着耐药性以及出现耐药后肝癌进展的问题，针对耐药机制的研究也在进行当中。耐药性问题常常限制单独使用药物的疗效，而通过联合治疗可以克服这一问题。联合用药可以诱发更大的抗肿瘤活性，增强肿瘤细胞对单一药物的敏感性，促进疾病的整体疗效。

3.1.1 抑制缺氧诱导因子的表达 缺氧诱导因子2α(hypoxia-inducible factor-2α，HIF-2α)是肿瘤细胞适应缺氧环境的关键因子，与促进肿瘤发生，肿瘤生长、侵袭以及复发相关。TIP30作为HIF-2α基因片段参与控制肿瘤复发。对瑞戈非尼的研究[17]表明，它可能引起HIF-2α的上调，可致肿瘤细胞对瑞戈非尼耐药性的产生。已有文献资料[18]表明，二甲双胍与降低糖尿病患者的癌症发病率有关。二甲双胍和瑞戈非尼联合在更大程度上抑制HIF-2α的活性，从而恢复缺氧细胞对瑞戈非尼的敏感性，同时Yang等[17]发现HIF-2α的抑制增强了MHCC97H和Hep3B细胞培养中TIP30的活性，降低了表皮生长因子和ERK等级联分子以及磷酸化AKT的活性水平，在此机制下，减少上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)的发生，阻止肝癌转移。

3.1.2 抑制Gli1/Snail/E-cadherin通路 Hedgehog信号通路在肝癌的发生和发展过程中起重要作用，与肿瘤微环境、肿瘤干细胞干性的维持、EMT以及肿瘤血管的生成均密切关联。EMT参与多种肿瘤的生长及转移，在抗癌药物的耐药机制中也发挥重要作用[19-20]。在EMT过程中，分化的上皮细胞失去细胞极性，获得成纤维细胞样的间充质特征，其特征是上皮型钙黏蛋白(E-cadherin)的丢失和神经型钙黏蛋白(N-cadherin)的增加。

Gli1是Hedgehog信号通路中的关键因子。研究[21]已证实Gli1通过Snai1依赖机制在HCC细胞中诱导EMT。Gli1直接与Snai1启动子结合，直接促进Snai1的转录，增加Snai1在HCC中的表达。Snai1是一种效应转录因子，可以与E-cadherin启动子结合并抑制其转录，从而触发EMT，同时研究[22]还发现Gli1-Snai1轴也参与TGFβ1在HCC中诱导EMT的机制，因此，阻断Gli1/Snail/E-cadherin通路是改善侵袭性和耐药性的重要途径。

脯氨酰顺反异构酶1(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA-interacting 1，Pin1)是多种致癌信号网络的共同调节蛋白，在肝癌中发现Pin1被上调[23]，也已经有研究[24]表明Pin1抑制剂可以抑制肝癌细胞的生长。但是，Pin1在肿瘤侵袭和转移中的作用尚未见报道，尤其是在肝癌中。Wang等[25]初步分析了Pin1在HCC组织中的表达与E-cadherin和Snail等EMT相关分子表达有一定的关联性，提示Pin1可能调节了肝癌细胞的EMT。在Pin1高表达的Huh7和MHCC-97H的肝癌细胞中，Pin1敲除上调肝癌细胞中E-cadherin，下调N-cadherin的表达，逆转EMT，减少了肝癌细胞的迁移和侵袭。Wang等将SMMC-7721、Huh7/Rego人肝癌细胞长期暴露于低浓度的瑞戈非尼中，发现Pin2表达上调，同时伴随Snail、波形蛋白、Gli1、ABCG2 的下调及E-cadherin的表达增多，在Huh7和SMMC-7721/Rego细胞中加入Gli1抑制剂GANT61，发现可以有效抑制Gli1、波形蛋白以及Snail的表达。推测Pin1可能通过靶向作用于Gli1来调节瑞戈非尼的耐药性，Pin1抑制剂为改善侵袭性和治疗对瑞戈非尼耐药的肝癌提供了有吸引力的策略。

Gli1除受Hedgehog通路上游信号调节外，还受以TGFβ1为首的交叉信号通路的调控，针对Gli1抑制剂、Hedgehog及交叉信号通路各靶点的抑制可成为未来进一步研究的方向。

3.1.3 抑制细胞自噬 自噬是细胞内有害物质水解的过程，生理过程的自噬有利于维持基因组的完整性，而病理状态下的自噬则帮助肿瘤细胞更好的适应缺氧等不利环境，与肝癌细胞对抗癌药物的敏感性密切相关。

Tong教授及其团队[26]2015年的一项研究已发现干扰膜联蛋白A3 (Annexin A3，ANXA3)在癌症的生存和进展中起着至关重要的作用，特别是通过促进肝癌干细胞亚群的维持。临床发现ANXA3在肝癌组织中高表达与不良预后相关。并于2018年首次研究发现，在建立的索拉非尼耐药的HCC细胞系和患者来源的异种移植物中ANXA3的表达持续上调，表明索拉非尼耐药是由ANXA3的富集驱动。ANXA3作为一种上游调节因子，通过PKCδ/p38 MAPK信号通路抑制细胞凋亡并促进自噬反应的发生[27]，并且在具有免疫活性和免疫缺陷小鼠体内模型中，抗ANXA3单克隆抗体与索拉非尼或瑞戈非尼联合使用显示出明显的肿瘤抑制作用。抗ANXA3单抗联合瑞戈非尼可显著提高生存率，最大限度地抑制肿瘤生长，提示抗ANXA3单克隆抗体治疗可抑制耐药，增强肿瘤对靶向药物的敏感性，因此瑞戈非尼与抗ANXA3单克隆抗体的联合有望成为一种新的治疗方式。

3.1.4 抑制B淋巴细胞瘤2(Bcl-2)家族蛋白 BCL-2家族蛋白是调节细胞存活与凋亡的关键因子，主要通过调控线粒体外膜通透性控制凋亡。Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1均为促存活蛋白，Bcl-2相关x蛋白和Bcl-2同源拮抗物 为促凋亡蛋白，Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1的过表达可协助癌细胞逃避凋亡产生耐药。BH3类似物Navitoclax可抑制Bcl-2、Bcl-xL的活性，进而抑制耐药性的产生[28]。目前一项检测Navitoclax联合索拉非尼治疗肝癌的临床试验(NCT02143401)正在进行当中，将进一步研究Bcl-2蛋白作为生物标志物的意义。

3.2 诱导细胞凋亡

肝癌的发生与细胞增殖和细胞死亡速度的失衡有关，不受控制的细胞增殖是肿瘤细胞的特性，瑞戈非尼的抑癌作用也与诱导细胞凋亡有关，增强瑞戈非尼的促凋亡能力是另一方向。

3.2.1 组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1 (histone lysine-specific demethylase 1，LSD1)抑制剂 LSD1在多种类型的癌细胞中均有异常表达，包括前列腺、肺、结直肠、膀胱、胰腺、肝脏、乳腺等癌细胞。此外，LSD1过表达也可导致肿瘤的侵袭性[29]。已有报道[30]指出LSD1抑制剂可以降低索拉非尼的获得性耐药。在Wu等[31]的研究中，肝癌患者都存在高水平LSD1，并提示预后不良。然而，瑞戈非尼未能抑制肝癌细胞LSD1的表达。siRNA或SP2509对LSD1的抑制可增强瑞戈非尼对HCC细胞的细胞毒性和凋亡作用。此外，临床上还使用了LSD1抑制剂反苯环丙胺增强瑞戈非尼的抗肝癌作用。因此，抑制LSD1可能是瑞戈非尼增敏和靶向治疗HCC的一个位点，是否会增强肝癌细胞对瑞戈非尼的获得性耐药需要进一步研究。

3.2.2 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 在包括HCC在内的几种肿瘤中，细胞周期蛋白的上调通常与肿瘤晚期和不良预后相关。来自临床前和临床研究[32]的数据表明，细胞周期调节因子和当前的抗癌治疗相结合可提高肿瘤治疗的疗效。据报道，细胞周期蛋白E1在肝细胞癌中的表达与其对索拉非尼治疗的反应相关，而细胞周期蛋白E1的抑制可使肝细胞癌对索拉非尼诱导的细胞凋亡敏感。Mcl-1蛋白为抗凋亡蛋白之一，细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)抑制可降低细胞周期蛋白E1的表达，可抑制STAT3的活化进而抑制Mcl-1基因的转录，从而增强肝癌细胞对瑞戈非尼诱导凋亡的敏感性[33]。CDK抑制剂已经进入了一些人类癌症试验的后期研究阶段，由于在许多不同类型的癌症中发现了细胞周期通路异常，因此可能具有更广泛的适用性。

3.3 影响细胞迁移能力 维生素K家族是一种毒性极小的脂溶性维生素，不仅在凝血和骨代谢中发挥重要作用，而且在不同类型的肿瘤中均具有抗癌活性。许多有丝分裂原已被证明对HCC生长很重要，其中有血小板相关胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)1，IGF1受体的抑制已被证明可以拮抗HCC细胞系的生长[34]。2015年的一项研究[34]表明，IGF1对索拉非尼或维生素K1介导的肌动蛋白骨架的还原和解聚有保护作用，进而影响细胞运动。2017年Refolo1等[35]对此进一步展开了研究，发现瑞戈非尼、IGF1受体拮抗剂、维生素K1的结合阻断了IGF1R下游的级联MAPK和PI3K/AKT，并通过破坏肌动蛋白聚合显著抑制了细胞迁移，并且证实维生素K1可增强瑞戈非尼对细胞增殖的抑制作用，IGF1可拮抗瑞戈非尼介导的肝癌细胞生长、迁移和侵袭抑制。联合使用对人体无毒害并且具有协同疗效的维生素K1也许可以降低瑞戈非尼剂量从而减轻对人体的毒性，或许可以成为临床研究的另一兴趣点。

3.4 其他联合治疗策略 研究还发现癌性锚蛋白重复序列(Gankyrin)，通过上调c-Myc的表达从而改变葡萄糖代谢，使人肝癌细胞对化疗脱敏。因此，糖酵解抑制剂、谷氨酰胺酶1抑制剂、c-Myc 抑制剂均可抑制Gankyrin高表达的原代人体肝细胞癌异种移植模型[36]。绿原酸是最常见的多酚类化合物之一，存在于不同类型的蔬菜和水果中，在体外与瑞戈非尼联用时也表现出协同作用，其作用机制是抑制细胞生长、细胞周期、MAPK和PI3K/AKT/mTOR信号通路，诱导凋亡、降低癌细胞迁移率[37]。

4 瑞戈非尼治疗晚期肝癌患者的选择

晚期慢性肝病引起的肝损伤是治疗HCC过程中需要考虑的关键之一，在结肠直肠癌和胃肠道间质瘤患者的瑞戈非尼治疗过程中，肝衰竭的不良反应已被多次报道，并且在索拉非尼使用期间即会出现肝功能储备的下降[38]。因此，选择合适的指标评估肝功能储备水平可以帮助全面了解和管理患者，有助于后续治疗。

Kuzuya等[39]按照RESORCE试验的纳入标准选择患者继续瑞戈非尼治疗，以OS为研究终点，对这些患者的特征进行单因素和多因素分析得出开始索拉非尼治疗前肝功能Child-Pugh 评分不高于5分可考虑转为瑞戈非尼治疗；Ogasawara1等[40]研究发现索拉非尼治疗前Child-Pugh评分达到6分，并且ECOG-PS评分达到1分的患者在索拉非尼治疗终止后易出现肝功能的衰竭；Uchikawa等[41]对索拉非尼治疗后继续二线治疗的患者进行多因素分析得出患者特征为没有微血管的侵犯，血清白蛋白水平>3.5 g/dl。

近年来，白蛋白-胆红素(albumin-bilirubin，ALBI)评分作为一种新的肝功能评价方法被提出并受到重视，之前已有文献[42]报道ALBI评分是评估肝功能储备的一个良好指标。相对于肝功能Child-Pugh分级，ALBI评分仅由白蛋白和胆红素参数组成，而肝功能Child-Pugh分级中包含有腹水和肝性脑病两个主观判断指标，显然ALBI评分比Child-Pugh分级更简单、客观。通过比较发现，ALBI评分在识别候选瑞戈非尼治疗的患者时的准确性并不低于Child-Pugh评分。Pinato等[43]对386个中断索拉非尼治疗的患者进行研究发现，停用索拉非尼后中位OS为3.4个月，比较ALBI评分和Child-Pugh分级对生存时间预测的准确性，ROC曲线下面积分别为0.69和0.66，说明ALBI预测中断索拉非尼治疗后的患者的OS的准确性更高。研究中还发现对于符合肝功能Child-Pugh A级的患者，ALBI评分的预测效应更强。Yukimoto等[44]开展了一项回顾性多中心研究，接受瑞戈非尼治疗组和未接受瑞戈非尼治疗组的患者的中位OS分别为15.6和6.8个月(P=0.008)，多因素分析发现ALBI评分<-2.53可作为接受瑞戈非尼治疗的有效候选指标，准确度为0.77，Child-Pugh评分5分、6分以及6分以上的准确度分别为0.69、0.44、0.43，并且，在索拉非尼治疗前后，平均ALBI评分增加了约0.39分，因此，从患者接受索拉非尼治疗开始，监测并维持肝功能十分必要。

由于目前瑞戈非尼的临床应用数据还很有限，各项结论的得出尚缺乏系统性，需要更多临床研究的支持。为了更好地明确转为瑞戈非尼治疗的目标人群，未来的临床研究及数据收集还可注重使用索拉非尼后肝癌进展的模式以及索拉非尼不耐受的原因，在此基础上进行晚期肝癌的分层，该分层信息可进一步用于研究二线治疗的预后情况。

5 总结与展望

RESORCE试验代表了在晚期HCC药物治疗的重大进展，为晚期肝癌患者提供了第二种靶向治疗方案。但RESORCE试验入组标准严格，不仅具备耐受索拉非尼的能力，且发现影像学进展时肝功能Child-Pugh分级仍要求维持在A级，意味着不能耐受索拉非尼及HCC进展导致肝功能恶化的患者已被排除在外，不能代表最终临床实践中接受瑞戈非尼治疗的人群，广泛应用于临床后，真实的获益情况与临床试验相比可能会有差距。未来需要进一步研究该药物在肝功能Child-Pugh B级和索拉非尼不耐受患者中的疗效、使用的最佳剂量以及从索拉非尼转入瑞戈非尼二线治疗的合适阶段，目前对瑞戈非尼反应的预测因子以及联合治疗方案的研究尚处于理论及体外实验研究阶段，需要进一步的试验及临床研究论证。