复发性卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术患者的选择及其对生存影响的相关研究

孟凡良 李婵媛 黄莉萍 郭霞飞 龚时鹏

卵巢癌是严重影响女性健康的妇科恶性肿瘤之一，死亡率占妇科恶性肿瘤首位，具有早期难以发现及治疗后再次复发的特点，是目前临床上恶性肿瘤治疗的难点之一。早期卵巢癌治疗方式为全面分期手术后再补充化疗，一般预后较好，而影响晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术能否达到满意的因素较多，包括肿瘤转移范围及医师的手术水平等。晚期卵巢癌术后对化疗药物是否敏感也是影响患者预后及生存的重要因素。而经过治疗后的复发性晚期卵巢癌治疗方法目前尚存在争议，无论是化疗或者二次减瘤手术，疗效都不确切。这可能取决于首次减瘤手术是否满意、术后化疗是否规范、再次复发的无铂类间隔时间及复发后对药物的反应性等。目前研究发现，对于铂敏感复发性卵巢癌患者行满意的二次肿瘤细胞减灭术（secondary cytoreductive surgery，SCS）可改善生存，可以取得较好的治疗效果。本文将综述二次手术患者的选择标准及二次手术结局对生存的影响。

一、复发性卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术的概述

SCS 是指在对完成初始治疗后的复发性卵巢癌患者施行的手术，SCS 作为一种复发性肿瘤的手术方式，其实施方式与晚期卵巢癌的初次肿瘤细胞减灭术手术相同，它不是一种治愈性（curative）手术。其主要目的是尽量减少肿瘤负荷，即所谓的“减瘤手术”，从而改善患者的生存结局。此外，按照减瘤手术的一般原则，手术对生存的影响主要取决于手术的结局，即手术中肿瘤切除程度。根据病灶切除情况，SCS也分为满意（satisfy）的和不满意（unsatisfy）的肿瘤细胞减灭术，满意的肿瘤细胞减灭术是指尽可能地将病灶切至1 cm，如果将病灶完全切除至肉眼不可见则成为完全肿瘤细胞减灭术（complete cytoreductvie surgery）。该手术由Berek 等于1983 年首次提出，该研究对106 例复发性晚期卵巢癌患者的处理方式、手术并发症及预后进行分析，发现在32 例接受了二次手术的患者中，12 例满意的肿瘤细胞减灭术和20 例不满意的肿瘤细胞减灭术患者的中位生存时间分别为20 个月和5 个月，这表明满意的肿瘤细胞减灭术可以获得更长的生存期［1］。

二、如何选择合适的患者：AGO-score 及Tian风险模型

1.AGO-score标准

Harter 等发表关于复发性卵巢癌SCS 的研究，称为“AGO DESKTOP I”，它是一项关于复发性卵巢癌的探索性回顾性研究［2］。该研究分析了来自25 家研究机构的267 例患者的病历资料，通过对数据分析发现，完全切除肿瘤病灶与部分肿瘤病灶切除在生存时间上有显著差异（45.2 个月vs19.7 个月），与肿瘤切除相关的因素有患者体力状况、初次诊断FIGO 分期、初次手术后残存病灶情况和腹水（＞500 mL），对于一般状况较好、初次诊断FIGO 分期较早、首次手术治疗完整切除病灶及无腹水的患者可以完整切除病灶，该回顾性研究的结论为完整切除复发病灶与较好的预后相关，该研究提出预测能否完整切除病灶的三个因素，分别为：ECOG 0（美国东部肿瘤协作组，Eastern Cooperative Oncology Group，体力况状ECOG 评分标准）、初次手术后无残留病灶（如果手术情况不详细，或者初始诊断为FIGO Ⅰ和Ⅱ期）、无腹水（＜500 mL）。上述三个条件都符合的情况称为“AGO-score 阳性”，AGOscore 阳性患者病灶完整切除可能性为79%［2］。为进一步验证AGO-score 在SCS 中的作用，Harter 等开展了被称为“AGO DESKTOPⅡ”前瞻性研究，该研究从46 个医学中心共募集516 例铂类敏感复发性卵巢癌患者，将AGO DEKSTOP I 中设定的AGOscore阳性标准探索性的应用到选择的患者中，参与该研究的所有患者为初次或复发的铂敏感复发性卵巢癌患者，经过筛选后符合标准的总共129 例，占AGO-score 阳性患者的40%，AGO-score 阳性患者病灶完全切除率75%，在95%概率情况下的阳性预测值为76%［3］。多位学者在AGO-score 对SCS 的价值也进行了验证，研究发现AGO-score 阳性患者的完全切除率在67.0%～89.3%［4］，AGO-score 阴性的完全切除率为48.5%～68.5%，这表明AGO-score 评分系统对选择合适的手术患者具有一定的价值，其主要在于评估病灶的手术切除率，但阴性结果并不能预测其不可切除的可能性。

2.Tian风险模型

Tian等通过对来自全球的9个医学中心的1 075例接受SCS 的复发性卵巢癌病例进行分析，研究手术对生存结局的影响因素，通过对数据的汇总建立复发卵巢癌二次手术的风险预测模型。根据统计数据的截断值和患者分布情况，将患者分为低危患者（0～4.7 分）和高危患者（4.8～11.9 分），其中653例（60.7%）患者属于低危型，422 例（39.3%）属于高危型。在低危型患者中有359 例（53.4%）患者能够达到完全切除病灶，在高危型患者中有85 例（20.1%）能够完全切除。分析发现SCR 病灶完整切除的主要六个相关因素分别为：FIGO 分期、初次肿瘤细胞减灭术后残余病灶情况、无进展生存期（PFI）、ECOG 体力状态0 级，CA-125 水平及复发时腹水情况［5］，详见表2。

三、复发性卵巢癌SCS 手术结局对患者生存的影响

Bristow 等对复发性卵巢癌SCS 的相关研究进行meta 分析，总包含40 个队列研究的2 019 名患者，分析发现影响术后中位生存时间的因素包括：研究发表时间、年龄、无病间期（disease-free interval，DFI）、病灶局限、肿瘤级别和组织学类型、完整肿瘤细胞减灭术的比例、肠道切除情况、肿瘤减灭术和补救性化疗的顺序等。多元线性回归分析发现有两个因素与患者预后相关，分别是完成完全肿瘤细胞减灭术患者的比例和研究的发表时间，并且每增加10%的患者完成满意肿瘤细胞减灭术可以提高3 个月的中位生存时间［6］。Allison 等对626例接受了二次手术的铂敏感型复发性卵巢癌患者进行了回顾性分析，发现接受SCS 患者的平均总生存期为54 月，较只接受化疗的复发性卵巢癌患者的33 月总生存期要长，且有统计学意义［7］。Al 等对SCS 在复发性卵巢癌中作用进行荟萃分析，发现影响生存的因素中最主要是SCS 的彻底程度，其中完全肿瘤细胞减灭术（无肉眼可见残留病灶）可以获得显著生存改善，列举了纳入的9 项研究的类型、患者例数及影响生存的因素［8］。

前期研究发现肿瘤细胞减灭术的完整程度与生存相关，为明确其相关性，本文统计了13个关于卵巢癌的SCS 相关研究，发现复发性卵巢癌二次手术肿瘤完全切除率为9%～82%，详见表3。造成这种差异的原因这可能与手术患者的选择标准不同及手术医师的经验有关［9-19］。

四、展望

复发性卵巢癌的处理仍较为棘手，选择化疗或者再次手术暂无统一的标准和指南，这不仅是由于目前缺乏有效的化疗药物，而且与再次手术的难度较高和并发症发生率增加相关。前期回顾性研究发现，对于合适的患者可以选择SCS，但术前应该充分评估患者的情况，权衡手术的获益与风险，尤其是再次手术能否达到完全肿瘤细胞减灭术，这一影响患者预后的最重要因素。除此之外，本文通过总结一些研究结果发现，完全肿瘤细胞减灭术完全切除率的波动范围较大，可能与纳入研究的患者选择标准不同相关。针对患者选择的标准，目前存在两个比较重要的预测模型：AGO-score 和Tian 风险模型，这两个模型在一定程度上可以用于手术患者的选择，且可以将手术的获益和风险控制在一定的范围内。

目前有三个关于SCS 在复发性卵巢癌中的价值评估RCT 研究，分别为DESKTOPⅢ，GOG213 和SOCcer［20-21］。DESKTOPⅢ是一个前瞻性随机临床研究，所有参加该研究的对象为铂类敏感复发卵巢癌且AGO评分阳性的患者，初步结果显示研究组（手术后化疗）较对照组（单纯化疗组）组有更长的PFS（19.6 个月vs14.0 个月，HR=0.66），根据残留病灶大小做的亚组分析发现只有完全切除复发病灶的患者才能从手术中获益。GOG213 和SOCcer 是目前开展的另外两项关于SCS 对复发性卵巢癌的RCT研究，目前尚无两者的相关数据报道，希望上述RCT 研究试验的结果，能给复发性卵巢癌的手术治疗提供更加科学、合理的治疗依据。

复发性卵巢癌的治疗应结合患者的具体情况进行综合治疗，手术可作为一种重要的方式，需要充分评估其利弊，术后化疗也是必不可少的，尤其选择适合患者的敏感化疗药物。本文通过该综述对卵巢癌SCS 在复发卵巢癌中的相关问题进行探讨，着重阐述了卵巢癌SCS 的适用情况及手术结果对患者生存的影响，为复发性卵巢癌的治疗提供参考。