肝肾综合征的中西医治疗研究进展

宋敬茹， 孙明瑜

上海中医药大学附属曙光医院 肝二科， 上海中医药大学肝病研究所肝肾疾病病证教育部重点实验室， 上海 201203

肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)是发生在严重肝病后期，以肾功能损伤为主要表现的一种严重并发症。表现为肾功能持续损害、扩容治疗无反应，最终以肾衰竭为结局[1]。患者肾脏无明显病理异常时，出现肾小球滤过率迅速进行性下降和循环功能明显紊乱，多见于肝硬化失代偿期，临床表现以少尿、无尿、氮质血症、水液失衡及电解质紊乱为主[2]。

HRS发病率高、病情重、预后差。在大样本的肝硬化合并腹水患者的随访研究[3]中，1年和5年HRS的发生率分别为18%和39%；在等待肝移植的患者中其发病率为48%[4]。HRS的生存预期短，与终末期肝病模型(model for end-stange liver disease，MELD)评分无关，即使MELD评分较低，其生存期仍较短[5]。关于HRS的研究旨在进一步明确其发病机制，提高诊断的准确性，探求有效的治疗方法。本文对HRS的发生、发展及中西医治疗研究进展予以综述。

1 HRS在现代医学方面的相关进展

1.1 HRS的发病机制 HRS的发病机制主要是严重的肝功能障碍导致机体血流动力学改变，进而影响到肾脏血流[2]。肝硬化后期肝脏功能障碍，多种扩血管因子失活，机体代偿性地兴奋交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)以维持机体血压和有效血容量相对稳定。病情进展至系统失代偿后，机体只能通过收缩各脏器的血管来维持动脉血压，肾脏血管的过度收缩导致肾脏血流灌注不足，以至于发生HRS。有学者[6-7]认为，重症肝病门静脉压升高，迫使细菌从肠道易位至门静脉系统，损伤因子释放增加，引起肾小管损伤、微循环障碍，肾脏局部RAAS系统激活，导致HRS的发生。部分学者主张“二次打击”学说[8]，该学说认为“第一次打击”即肝功能障碍和门静脉高压导致外周血管扩张及有效血容量减少，“第二次打击”即上消化道出血、腹膜炎、大量放腹水、过度利尿等并发症或治疗失误加重了血流动力学异常，促使HRS的发生进展。

1.2 HRS的分型 HRS的初期肾脏无器质性损害，病情可逆，但其诊断存在一定的滞后性[9]。2007年国际腹水俱乐部建议将HRS分为2型：1型HRS表现为肾损害急速进展，其病情较2型HRS更为危重，预后差，中位生存期为2周[3,10]；2型HRS肾功能损伤呈中度缓慢进展，常表现为顽固性腹水，2型中位生存期为6～12个月[11]。HRS基于肾功能异常处于急性、亚急性或慢性发作阶段，分别定义为急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)、急性肾脏病(acute kidney disease，AKD)或慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)，近年来欧洲肝病学会[12]建议将HRS分为HRS-AKI和HRS-NAKI两型。

1.3 HRS的治疗

1.3.1 一般治疗 HRS患者的早期诊断和快速治疗是关键。诊断明确后即应密切监测液体出入量、生命体征，尽早停用肾脏毒性药物及利尿剂，在无液体容量过负荷的情况下使用适量白蛋白液体及早期抗感染治疗等措施。西医治疗以改善肝肾功能，减轻并发症，纠正水、电解质紊乱，纠正酸碱失衡为主。中医可从整体上增强机体抗邪能力，在改善肝肾功能、治疗并发症、改善生活质量方面发挥了重要作用。中西医结合治疗HRS可以改善肝肾指标，延长生存期。对于出现酸碱失衡、电解质紊乱的危重症患者，建议采取中西医结合治疗，由肝病科、肾病科、重症医学科等多学科联合诊治。

1.3.2 肝移植 HRS发生的关键起因是肝损伤，改善肝功能是治疗HRS的首要任务。肝移植是提高HRS患者生存率的最佳办法，通过肝移植实现HRS疾病逆转率为85%，生存率约为65%[13-14]。遗憾的是基于目前器官移植的受限性及HRS的高死亡性，多数患者在等待肝移植过程中死亡。故对于HRS治疗的重点，多侧重于改善肝肾功能，延长患者等待肝移植的时间。

1.3.3 经颈静脉肝内门体分流术(TIPS) 2型HRS多合并难治性腹水，可采用TIPS增加右心室回心血量，提高有效血容量进而降低肝静脉压，达到改善肾脏功能的目的。研究[15]表明，在行TIPS后，HRS患者的肌酐水平得到改善，2周后肌酐清除率可由9 ml/min上升至27 ml/min。但TIPS会增加肝性脑病的风险，使肝性脑病病情恶化。

1.3.4 肾脏替代治疗(KRT) HRS患者在等待肝移植的过程中常需要进行KRT[16]，特别是对于1型HRS患者可能更需要透析治疗。HRS患者肾脏本身多为非器质性病变，通过KRT可保持患者体液平衡，调整酸碱平衡、电解质紊乱等状态。

1.3.5 人工肝支持治疗 血液透析清除的毒素为水溶性，人工肝支持治疗等同于肝脏的解毒系统，能够消除KRT中不可清除的毒素，为HRS患者等待肝移植赢得生存时间[17]。

1.3.6 白蛋白透析系统 初步研究[18]表明，白蛋白透析系统能将白蛋白结合的毒素(胆汁酸、一氧化氮)和水溶细胞因子(IL-6、TNFα)同时去除，并改善肝功能和肾功能。Baraldi等[19]报道白蛋白透析系统可以选择性清除毒素，改善脏器功能，减轻肝移植后排斥反应，提高患者生存率。

1.3.7 药物治疗

指南建议血管收缩剂如血管加压素类似物(特利加压素)、α1受体激动剂(去甲肾上腺素)和白蛋白联合使用，通过增加肾血流量和血浆容量，改善血液动力循环，保护患者肾功能[20]。

1.3.7.1 特利加压素联合人血白蛋白 特利加压素联合白蛋白被推荐作为一线治疗方案，与单独使用人血白蛋白相比，二者联合能有效纠正低血容量从而较好地改善HRS患者的肾功能[21]。特利加压素可通过结合血管平滑肌细胞的V1受体，使肝脏血管收缩，进而降低门静脉压力；还可减少血管紧张素Ⅱ产生，减轻其对肾脏血管的收缩作用，改善肾脏血流，增加肾小球滤过率，降低肾素浓度，加快血肌酐和尿素氮的排泄[22]。

1.3.7.2 去甲肾上腺素 去甲肾上腺素为儿茶酚胺α受体激动剂，可直接激动α受体，收缩内脏血管，改善循环功能，静脉给药后起效迅速[23]。但去甲肾上腺素在逆转HRS、减少KRT需求以及提高总生存率方面逊于特利加压素[24]。

2 传统医学对HRS的认识

2.1 病因病机 在中医的经典著作中无“肝肾综合征”之类的病名，根据患者临床特征，可将HRS归属于“臌胀”、“水肿”、“关格”等范畴。HRS是因肝功能异常所致的肾衰竭，这可以用五行理论中的“子病及母”来解释。五行中肾属水，肝属木，水生木，肝为肾之子，肝病及肾，为木病及水，属子病及母。HRS疾病进展与中医理论“肝病传肾”的病理进程相一致。肝主疏泄，通过气化完成体内水液代谢，保证气血运行平和、脉络通畅、脏腑功能协调。肝藏血，既能够储血，又能根据脏腑需要调节循环中的血流量。病理状态下肝气机不畅，则三焦水道不宣而致水肿，储血、调血失常而致脏腑血量不足，出现瘀血。肝病及肾，肾失蒸化，开阖不利，小便排泄不利，发为本病。具体的病因主要在于饮食不洁、情志不畅、感染湿热疫毒之邪、肝病失治误治等，肝、脾、肾功能失常，肝失疏泄，脾失健运，肾失开阖，气、血、津液代谢失常，水湿、痰浊、瘀血等病理产物蓄积体内，相因为患[25]。

2.2 治疗用药

治疗当以扶正祛邪、攻补兼施为总则，《内经》“开鬼门、洁净府、去菀陈莝”为HRS提供了治疗原则。临床多采用扶正利水与活血化瘀兼顾之法，据脏腑机能不同，疏肝、健脾、温肾联合应用并有所侧重，以达到攻邪不伤正的目的。钱英指出臌胀的治疗可分期论治，疾病前期注重清利湿热、活血化瘀，后期以扶正为主，注重滋肾柔肝养阴[26]。

2.2.1 单味药 治疗HRS的单味药中使用最多的依次是白术、茯苓、黄芪、丹参、泽泻、当归、桂枝、附子、大黄[27]。HRS治疗过程中注重保肝、升高血清白蛋白。现代药理学证明，治疗HRS常用的中药对于保肝、升高血清白蛋白起到了积极作用，如垂盆草、五味子、田基黄、丹参、甘草等具有明显的降转氨酶作用，重用黄芪、白术等具有一定的升高血清白蛋白的作用[28]。五味子乙素可改善HRS大鼠的肝肾功能，其作用机制可能与诱导肝肾组织中葡萄糖调节蛋白78/94表达、抑制TLR4表达相关[29]。

2.2.2 内治复方

目前传统医学对于HRS的治疗并未形成统一规范，可供参考的是《肝硬化腹水的中西医结合诊疗共识意见》[30]，该共识将HRS归入肝硬化腹水的并发症中，临床分为5种常见证型：(1)气虚血瘀证，推荐使用四君子汤合桃核承气汤，或补阳还五汤加减以补中益气、活血祛瘀；(2)气滞湿阻证，推荐使用柴胡疏肝散合胃苓汤以疏肝理气，行湿散满；(3)湿热蕴结证，推荐使用中满分消丸合茵陈蒿汤以清热利湿，攻下逐水；(4)脾肾阳虚证，推荐使用附子理中丸合五苓散温以补脾肾，行气利水；(5)肝肾阴虚证，推荐使用一贯煎合膈下逐瘀汤以滋养肝肾，凉血化瘀。结合现阶段诸多医家的用药选方经验，从中医论治HRS主要有以下治疗要点。

2.2.2.1 治肝实脾 《金匮要略》云“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。HRS治疗时“治肝实脾”，即治疗时实脾土，杜滋蔓之祸。脾为“万物之母”，注意调补脾脏，脾土健旺，既能化生精微恢复机体脏腑亏虚的状态，促使疾病好转，又能运化水液，助肾开阖。邓铁涛用药中强调脾胃的重要性，实脾护胃，有益于HRS的治疗[26]。临床研究[31-32]表明，采用健脾利水法联合西药可以调整HRS患者肠道菌群，改善肝肾功能，纠正水电解质代谢紊乱。

2.2.2.2 肝肾同治，脾肾同调 从五行相生的理论而言，肝肾之间生理、病理关系紧密。“乙癸同源”体现在肝肾的相互协调之中，肾水可滋生肝木。生理功能上肝司疏泄，主藏血，肾司蜇藏，主藏精，肝肾两者之间具有精血化生，藏泄制用的关系。病理上两者亦紧密相关，就HRS的发生发展来讲，中医理论可归因于“子病及母”，HRS晚期肝脏病久及肾，肾脏衰微。肝肾同治与西医治疗原发病思路有异曲同工之妙。脾为后天之本，主运化，肾为先天之本，主藏精，两者在生理上相互滋生，病理上互为因果。采用补肾健脾法中西医结合治疗较西医治疗HRS，肝肾功能、腹水情况均得到改善[33-34]。邹燕勤等[35]认为肝病累及至肾的治疗，应在治疗肾脏的同时兼顾清肝解毒，除湿保肝。吕仁和认为应从肝论治，主张治肾先治肝，最常用女贞子、五味子、枸杞子滋补肝肾，肝肾同治[36]。

2.2.2.3 活血化瘀 中医学有“久病入络”、“久病必瘀”之说，西医对于HRS的发生发展归因于肾脏血流动力学的改变，肾血管灌流不足、挛缩，脉管闭塞而血流涩行，西医理论与中医“瘀血”理论异曲同工。张琪[37]认为HRS治疗应活血养血同用，临床用药常选择丹参、当归、鳖甲配伍应用。研究[38]发现，将活血化瘀类注射液与西药联合应用，可提高疗效，降低腹水复发率，减少病死率。从血瘀论治HRS，用鸡血藤、水蛭、丹参等活血化瘀药，能明显改善患者HRS相关指标和生存质量[33,39]。

2.2.3 中药保留灌肠 《医学入门》云“肝与大肠相通，肝病宜疏通大肠”。中药保留灌肠可通过大肠“主津”和“传化糟粕”的作用，使汤药进入体内循环输布，直达病所，排除糟粕毒素。通过灌肠可以很大程度上消除肝脏的“首过消除”，减少肝、肾毒性，改善内环境，使毒邪从大肠速去。肠源性内毒素血症与HRS的发病关系密切，中药灌肠后可经肠壁吸收进入体内，减轻肠源性内毒素，疗效较好[40]。临床研究[41-42]表明，联合中药灌肠能明显改善HRS患者腹胀、呕恶、纳呆等不适症状，肝肾功能、生存率较单独使用西药提高。

2.2.4 中药穴位贴敷 中药穴位贴敷可消除肝脏“首过消除”，通过腧穴借助人体的经络系统，药物精准、快速到达病所，疗效较佳。临床研究[43]报道，西药联合中药穴位贴敷与单用西药相比，症状及肝肾功能改善均较优。

3 问题与展望

HRS病情复杂、病死率高、预后极差。肝移植仍是唯一有效的治疗方法，但目前医院无法提供足够的肝源供移植。中医药治疗HRS手段较丰富，中药口服、保留灌肠、穴位贴敷均证实有较好的疗效。联合中医治疗是一条理论可行，效果可期的道路，可以改善症状，延缓疾病进程，改善预后。由于中医辨证论治主观性较强，方药的选择因人而异，缺少客观评价方法，目前虽已有一定的研究证明中西医联合较单用西医更具优势，但仍缺乏大样本、多中心的随机双盲对照试验进行循证验证。

临床治疗中，对于HRS的治疗，不仅要多学科合作，更需多手段联合治疗。任何单一的方法都难以取得最佳疗效，只有中西医联合取长补短，才能最大程度地改善患者症状，减轻患者痛苦，延长生存期。关于HRS的治疗还有待于进一步研究和完善。

作者贡献声明：宋敬茹负责查阅文献，处理资料，撰写论文；孙明瑜负责提出选题，拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。