抗氧化剂在白癜风治疗中的应用进展

李慧， 郑水英， 李其林

(暨南大学附属广州市红十字会医院皮肤科，广东 广州 510220)

白癜风是发病率较高的一种色素脱失性疾病，其特征是功能性黑素细胞和表皮黑色素丧失。白癜风的发病机制极为复杂，目前认为包括遗传、自身免疫反应、氧化应激、炎症诱发、神经体液、黑素细胞脱落和自噬等学说。其中氧化应激作为始发因素和推动因素在白癜风的发病中起着重要作用[1]。目前白癜风的治疗仍然是皮肤科最困难的挑战之一, 现有的多种治疗手段周期长且见效慢。针对其发病机制，抗氧化剂近年来逐渐成为白癜风治疗的研究热点。本文将总结氧化应激与白癜风的关系及抗氧化剂在白癜风中的应用进展，旨在为白癜风的新药研发和治疗选择提供参考。

1 氧化应激与白癜风

活性氧(reactive oxygen species，ROS)由超氧阴离子、羟基自由基、过氧化氢(H2O2)和单线态氧组成，是线粒体和过氧化物酶体在正常细胞代谢过程中产生的。在病理条件下，如炎症和癌症，以及暴露于外源性因素，如紫外线或化学物质时，ROS的产生可能会加剧。皮肤是与环境接触的最大器官，紫外线照射或炎症后的色素沉着使黑素细胞在合成黑素时更易产生过量的ROS[2]。已有研究发现，白癜风患者的整个表皮都处于氧化应激状态是因为有大量的H2O2积累[3]。然而，白癜风患者产生过量活性氧的原因尚不清楚，可能的致病假说是白癜风患者的黑素细胞和外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)的膜脂质存在排列缺陷，伴随着心磷脂组成和功能的改变，诱导线粒体功能受损和ROS生成。在化学或物理介质刺激下，ROS介导的膜过氧化增加，导致心磷脂的氧化，并增加对应激介质的敏感性，进一步增加对细胞的损伤[4]。与正常黑素细胞相比，白癜风黑素细胞表现出较高的氧化应激水平和较低的抗氧化酶活性，几种抗氧化酶的活性和含量在白癜风患者中被发现降低，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)以及还原型谷胱甘肽(GSH)[5]，这使得细胞对H2O2诱导的氧化应激更加敏感。

在氧化应激状态下，Nrf2-ARE抗氧化信号通路能促进下游多个抗氧化基因如HO-1、NQO1、GCLM的表达，并且能诱导细胞自噬，保护细胞免受各种促氧化剂的刺激。在白癜风患者黑素细胞中Nrf2途径存在功能障碍，导致下游的抗氧化酶活性降低和ROS增加，Nrf2-p62介导的细胞自噬出现失调，从而增加了白癜风黑素细胞对氧化应激的敏感性，促进了白癜风的发展[5-6]。过量的ROS产生还可以通过黑素细胞凋亡、NLRP1、NLRP3炎症小体的激活及未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)，诱导外泌体的释放、热休克蛋白70(HSP70i)的异常表达和钙网蛋白(calreticulin,CRT)的易位，还能作用于角质形成细胞，通过激活UPR,促进炎症因子和趋化因子表达分泌，辅助细胞免疫引起白癜风[1]。黑素细胞氧化应激的发生促使人们推测，用抗氧化剂治疗患者可能是一种有效的治疗策略。

2 抗氧化剂在白癜风中的临床应用

2.1 银杏叶提取物

银杏叶中含有多种黄酮类化合物，被广泛应用于心脑血管疾病，还能保护细胞膜、清除自由基[7]。Zhang等[8]实验证明银杏叶提取物EGb761可以明显恢复H2O2处理下P1G1细胞的SOD和GSH-Px活性，减轻ROS，有效上调Nrf2，说明EGb761可以激活Nrf2来保护黑素细胞免受H2O2诱导的氧化应激。Szczurko等[9]的研究显示，服用60 mg的银杏叶制剂每日2次可明显改善白癜风皮损的色素脱失面积和色素脱失程度。尽管银杏叶能抑制血小板的凝聚功能，但该研究中包括血清血小板计数、凝血酶原和部分凝血活酶时间在内的凝血参数在统计学上无明显变化。作为一种相对安全的单一疗法，银杏叶提取物是一种很有前途的替代治疗，结合其他疗法如局部类固醇，可以实现现有皮损更快的色素恢复。

2.2 菲洛嘉NCTF135

NCTF135是由55种活性成分组成的复合体，包括谷胱甘肽、透明质酸、维生素C、维生素E等抗氧化剂。Konstantinova等[10]探索了一种白癜风治疗的新方法，在脱色皮损区域皮内注射NCTF135，每周1次，共5周。随访6个月后，所有研究的患者(包括5例对以前的标准疗法有抵抗力的患者)实现了脱色区域明显的色素恢复。在接下来的6个月内，7例患者中有2例接受了NCTF135的第二个疗程，剩余脱色皮损中有15%～20%的区域实现了进一步的色素恢复。所有患者在NCTF135治疗期间或治疗后均无副作用或白癜风加重的情况，证明了NCTF135作为单一疗法治疗白癜风的有效性，未来将可能成为白癜风治疗的新药物。

2.3 假过氧化氢酶和超氧化物歧化酶

在大多数情况下，抗氧化剂常常与光疗或其他疗法相结合作为有效补充。Schallreuter等[11]证明小剂量窄波紫外线(NB-UVB)激活的假过氧化氢酶(ultraviolet B-activated pseudocatalase，PC-KUS) 可以模拟天然过氧化氢酶催化的反应，减少表皮H2O2，中止皮肤色素脱失进程。这一发现在4 000多例节段性白癜风(segmental vitiligo,SSV)和非节段性白癜风(non-segmental vitiligo,NSV)患者中得到证实，他们脱色的皮肤及受影响的睫毛和眉毛在小剂量NB-UVB激活的PC-KUS治疗下重新出现了色素沉着，这也间接说明SSV、NSV和混合型白癜风的发病机制涉及严重的表皮H2O2/ONOO-介导的应激。一份使用准分子激光与Vitiskin®水凝胶(含超氧化物歧化酶、铜、锌、维生素B12和泛酸钙)联合治疗的报告提到，治疗3个月后联合治疗组比准分子激光组出现了更多的色素恢复[12]。尽管在白癜风中使用局部抗氧化剂的理由很充分，但一些使用假性过氧化氢酶或超氧化物歧化酶治疗的研究中没有出现有益的结果，一种可能的解释是外用活性抗氧化剂仍难以输送渗透到皮肤中。

2.4 维生素C和维生素E

维生素C和维生素E在阻止自由基反应的传播中起断链作用，清除自由基减少DNA损伤，并通过减少膜脂过氧化来维持膜完整性。有学者认为补充维生素C是白癜风的禁忌，因为它有美白的效果[13]。然而，Yoon等[14]认为它的抗氧化好处远大于这一风险,他们建议每天可补充0.5～2 g的维生素C。一项RCT研究比较NB-UVB联合口服维生素E与单用NB-UVB治疗白癜风的复色率，统计学结果显示两者无明显差异，但该组患者达到>50%的色素恢复需要的治疗次数减少[15]。更多时候，维生素C和E需与其他抗氧化剂一起服用或联合其他手段才可能达到满意的效果。

2.5 α-硫辛酸

α-硫辛酸，也被称为硫辛酸，对线粒体能量的产生至关重要。它是一种强效的抗氧化剂，通过直接清除ROS、螯合金属和再生其他抗氧化剂等多种途径发挥生物抗氧化剂的作用。最近α-硫辛酸的抗氧化作用也应用于白癜风，Li等[16]的研究强调了它在联合倍他米松注射液、NB-UVB治疗后加速白癜风皮损色素恢复的安全性和有效性。Dell’Anna等[17]在白癜风患者NB-UVB治疗期间，给予实验组服用含维生素E和C、α-硫辛酸、多不饱和脂肪酸和半胱氨酸-水合物的抗氧化剂复合物(antioxidant pool,AP)，2个月后AP组过氧化氢酶活性和活性氧生成量分别为基础值的121%和57%，安慰剂组则基本无变化。AP还提高了NB-UVB的治疗成功率，复色>75%的患者有47%，而安慰剂组仅为18%。由此可得出，联合抗氧化剂治疗能降低白癜风相关的氧化应激，提升治疗效果。

2.6 白绒水龙骨叶提取物(polypodium leucotomos，PL)

PL是一种热带蕨类植物，除了有免疫调节特性外，提取物中还含有大量具有抗氧化和光保护特性的化合物，可以消除自由基和减少脂质过氧化，帮助减少氧化应激，从而恢复受损的抗氧化平衡。在一项随机双盲安慰剂对照的实验中，光化学疗法(PUVA)+PL组对比光化学疗法+安慰剂组，色素恢复超过50%的患者明显更多(P<0.01)[18]。在另一项实验中随机将50例寻常型白癜风患者分为两组，分别口服PL和安慰剂250 mg，每日3次，辅以每周2次NB-UVB光疗，疗程25～26周。结果显示PL组头颈部的色素沉着有明显增加的趋势，这种效果在浅色皮肤类型中更为明显[19]。从另一方面来说，观察到的结果归因于PL的免疫调节和抗氧化特性，也说明了白癜风是由自身免疫反应和氧化应激增加而引起的。

2.7 余甘子

余甘子属于藏药原材料的一种，含有大量的多酚类化合物和多种氨基酸，有抗氧化、抗炎、抗衰老的作用，该作用与维生素E和类胡萝卜素相同[15, 20]。Colucci等[21]评估这三种成分组合服用是否对白癜风有效，研究设置65例受试者(A组)口服含有余甘子、维生素E和类胡萝卜素的口服制剂，与未服用制剂的对照组(B组)进行比较，两组同时辅以其他相同治疗。6个月后，A组头颈部和躯干色素恢复的患者数量明显增加，可见在补充抗氧化剂复合物的情况下可以观察到更高的色素恢复率，说明抗氧化剂能提高其他治疗手段的疗效。

2.8 Vitilinex®-草本生物活性剂

最近一项多中心临床实验评估了一款新产品Vitilinex®[22]，它是一种草本生物活性产品，由两部分组成：护肤水(含石胡荽提取物、芦荟胶、4-萜烯醇和二氢燕麦生物碱D盐)和润肤霜(含黑孜然籽油、黑胡椒、毛喉鞘蕊花、补骨脂、百里香油、没药和橙花提取物)，这些油提取物已被证明具有非常强的抗氧化性能。患者将护肤水涂抹在白癜风皮损处，然后涂抹润肤霜，并联合NB-UVB治疗。结果表明，与单用Vitilinex®(65%)或单用NB-UVB (62.5%)相比，联合治疗组重新着色率>50%的患者高达87%，明显比单用Vitilinex®或光疗更有效。联合治疗还能使照射剂量维持在最低起始剂量，从而降低了细胞内严重DNA突变的可能性。目前该产品已经可以在线上咨询和购买，为患者提供了更加个性化的选择。

2.9 米诺环素

四环素类具有独特的四环结构和多个可电离的官能团，其中4位碳上的二甲氨基能提高四环素类的抗氧化活性。米诺环素是一种半合成的新型四环素类抗生素,抗炎抗菌效果明显，而且其抗氧化活性是四环素的200～300倍[23]。一项随机临床试验[24]比较了口服米诺环素和口服低剂量地塞米松微冲击疗法(oralminipulse therapy,OMP)治疗活动期白癜风6个月的疗效和耐受性，显示米诺环素在阻止疾病活动方面与OMP相当，两组平均白癜风疾病活动评分和平均白癜风面积评分指数都有所下降，且两组无明显差异。同时米诺环素的副作用相对较轻，表现为指甲、面部和口腔黏膜的色素沉着及恶心。从坚持治疗方面，相对于每周服用两次小剂量激素的OMP相比，米诺环素需每日服用，这点可能会影响患者的依从性。但该研究未设置安慰剂组，并不能确定真实的疗效，且到目前为止米诺环素尚缺乏更多与白癜风相关的临床研究，以上结果还需要进一步评估。

3 结语

氧化应激是具有遗传背景的白癜风患者出现免疫失调的重要始动因素，也是推动病情发展的关键因素。随着对氧化应激认识的不断增加，越来越多的抗氧化剂被发掘并应用于白癜风领域。目前已有一部分的抗氧化剂在临床研究中被认为安全有效，但大多数实验都是在少数患者身上进行的，药物使用具有地域性，评估抗氧化剂单一治疗或联合治疗的RCT研究文献证据级别较低，在推荐其治疗白癜风之前，还需要通过大规模临床试验进一步证实，并确定用量、疗程、安全范围、不良反应等。还有更多具有抗氧化作用的物质在细胞或动物实验中被证实有减少氧化应激、保护黑素细胞的作用，期待未来有更多药物能被发现潜在的治疗价值并进入临床研究，为白癜风治疗提供更多选择。