TET1促进IDH1野生型胆管癌的恶性进展

【据JournalofHepatology2020年8月报道】题: TET1促进IDH1野生型胆管癌的恶性进展 (作者Bai X等)

胆管癌(CCA)是一种高致死性疾病，缺乏有效的治疗方法。全基因组测序结果表明，约有20%的CCA患者存在IDH1突变，这些突变被认为是以依赖于2-氧戊二酸(OG)的双加氧酶为靶点促进CCA癌变。然而，临床研究表明，突变型IDH1的CCA患者比野生型IDH1患者预后更好，这使2-OG依赖酶的作用更加复杂化。该研究旨在阐明：调控5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)形成且作为2-OG依赖酶之一的TET1是否参与CCA的进展。

来自哈尔滨医科大学第一附属医院胰胆外科的Bai等通过分析癌症基因组图谱数据集，发现与非癌性胆管相比，CCA患者TET1mRNA显著上调。此外，TET1蛋白在人CCA肿瘤中的表达也显著升高。用TET1双加氧酶的共底物α-酮戊二酸(α-KG)和二甲基α-KG(DM-α-KG)攻击CCA细胞。α-KG和DM-α-KG可促进CCA细胞5hmC的形成和恶性转化。用分子和药理学方法来抑制TET1的活性，这些治疗实质上抑制了5hmC和CCA的致癌作用。从机制上讲，TET1基因的敲除可能通过表观遗传调控靶向细胞生长和凋亡，从而抑制CCA进展。一直以来，TET1通过靶向细胞生长和凋亡显著抑制了肝原位异种移植模型中CCA的恶性进展。

研究表明，TET1的表达与CCA的发生密切相关。在应用IDH1突变抑制剂之前，评估TET1在CCA肿瘤中的表达非常重要，因为IDH1突变抑制剂抑制了2-HG的表达，而2-HG的表达可导致TET的激活，从而有可能导致CCA的恶性转化。

摘译自BAI X, ZHANG H, ZHOU Y, et al. TET1 promotes malignant progression of cholangiocarcinoma with IDH1 wild-type[J]. Hepatology, 2020. [Online ahead of print]