难治性中重度溃疡性结肠炎的生物制剂治疗研究进展

汪海潮, 叶 晨，2 综述, 王晓蕾 审校

(1. 同济大学附属第十人民医院消化内科，上海 200072； 2. 苏州大学医学部，江苏 苏州 215000)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种由遗传、环境和肠道菌群失调等因素引起的慢性且易复发的肠道非特异性炎症[1-3]，好发部位为结直肠。其主要临床表现为便血、腹泻、腹部包块、贫血、消瘦等；诊断基于临床表现、消化道内镜所见及相应的病理学和影像学检查做出综合判断；治疗则主要依赖于氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等。难治性中重度UC(refractory moderate to severe ulcerative colitis, RMSUC)主要指梅奥评分 6～ 12分且内镜下评分≥2分，存在糖皮质激素依赖，或对口服氨基水杨酸制剂、糖皮质激素或免疫抑制等常规治疗药物至少有一种无反应或不耐受的患者[4]。这类患者因常规药物治疗效果不佳或药物不良反应而面临无药可用的窘境。近年来随着UC发病率的逐年增加，关于其治疗药物研究的重要意义日益突出，生物制剂的出现为UC治疗打开了新局面。

目前已被证实用于治疗UC有效的生物制剂有3类： 抗肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)抗体、抗整合素α4β7制剂和肌酸激酶(Janus kinase, JAK)抑制剂。其中抗TNF-α类药物有3种： 英夫利息单抗(infliximab, IFX)、阿达木单抗(adalimumab, ADA)、戈利木单抗(golimumab, Gol)。抗整合素制剂有2种： 维多珠单抗(vedoli-zumab, Ved)、依托利珠单抗(etrolizumab, Etr)。JAK抑制剂1种： 托法替尼(tofacitinib, Tof)。本文主要从作用机制、疗效及不良反应等方面总结分析各生物制剂特点，为临床应用提供参考，为患者提供个性化治疗，改善临床预后。

1 常规治疗方案

目前临床上常用的UC治疗多采用升阶梯药物治疗策略，即应用氨基水杨酸制剂→糖皮质激素→免疫抑制剂，对于重症病例，则给予降阶梯治疗[5]。虽然大部分患者经常规治疗后均可处于缓解期，但仍有一部分患者因上述治疗效果不佳、药物不耐受、激素依赖或激素抵抗等原因而导致常规药物治疗失败。

2 生物制剂治疗

对于常规药物治疗不敏感、药物的严重不良反应或激素依赖、激素抵抗等因素无法继续治疗的患者，可考虑使用生物制剂。这类药物主要通过与各种致炎因子结合，发挥抗炎作用而达到治疗UC的目的。本文将从药物作用机制、疗效、副作用等方面分别介绍各种生物制剂。

2.1 抗TNF-α类药物

TNF-α是一种主要由单核-巨噬细胞和T细胞产生的细胞因子，在克罗恩病和UC早期，可通过与细胞膜上TNF-α受体结合从而刺激细胞间黏附分子、促炎性细胞因子生成，增强白细胞的聚集活化，放大炎症级联反应，破坏肠黏膜的屏障作用，导致肠道黏膜损害。抗TNF-α类药物可通过与TNF-α结合，抑制其与TNF-α受体结合，改变肠道屏障功能、诱导免疫细胞凋亡、增强辅助T细胞功能等，阻断炎症发展，达到抗炎的效果。其主要用于激素依赖、激素抵抗，对口服氨基水杨酸制剂和免疫抑制剂应答不足或不耐受的中重度UC患者[6-7]。

2.1.1 IFX 商品名类克，为人鼠嵌合型单克隆IgG抗体，约含75%人源蛋白质及25%鼠源蛋白质，于2006年被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准用于临床治疗UC[8-9]。研究发现IFX组患者可在用药第2周就有临床改善，在第8、30、54周的临床应答、临床缓解、黏膜愈合率均高于安慰剂组[8]。试验中虽有发生感染(结核菌、组织胞浆菌等)、恶性肿瘤(前列腺癌、基底细胞癌、直肠腺癌等)、神经病变(多灶性运动神经病、视神经炎等)、输液反应的案例，但统计结果显示，IFX组与安慰剂组不良反应发生率的差异并无统计学意义[8]。另一项包含12个中心总共99例患者的研究也表明，5mg/kg IFX治疗中重度UC是安全有效的，IFX组和安慰剂组在第8周临床缓解率为64%vs33%、黏膜愈合率为34%vs16%，第26周临床缓解率为28%vs10%，研究期间未发生严重药物相关不良反应[10]。IFX治疗的持续有效性研究表明[9]，每年近10%既往使用IFX有效的UC患者会出现失应答，原因可能与患者血清白蛋白较低、IFX抗体滴度增高有关[9，11]。IFX是首个被批准用于治疗UC的生物制剂，因其为静脉用药，起效迅速，故为急性重症UC首选的治疗药物，是目前国内最常见的用于治疗UC的生物制剂。

2.1.2 ADA ADA是一种全人源性抗TNF-α的单克隆抗体，于2012年被欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)批准用于治疗对IFX出现急性或延迟性过敏反应的中重度UC患者[12]。研究发现，ADA在第32～52周时疗效最好[13]，无论在诱导缓解期(第8周)还是维持缓解期(第54周)，其临床缓解率、黏膜愈合率均高于对照组[14-15]。就其安全性而言，虽然有研究发生1例Steven-Johnson综合征[16]，但大部分情况下，ADA组的不良反应发生率与安慰剂组及IFX组差异无统计学意义[14-15，17]。第8、52、54周的ADA组成本效益比均高于IFX治疗组[17]，但另一项研究发现在诱导缓解第8周ADA/IFX的临床缓解、临床应答、黏膜愈合OR值分别为0.42、0.45、0.46，这也提示ADA较IFX起效可能更慢[18]，因此，目前ADA并不作为RMSUC患者首选生物制剂，多用于对IFX不耐受者。

2.1.3 Gol Gol 2013年被FDA和EMA批准用于中重度活动性UC的治疗，是一种全人源的单克隆免疫球蛋白G1抗体[6]，与TNF-α结合的亲和力、稳定性，以及抑制TNF-α诱导的细胞毒性和血管内皮细胞激活的作用均强于IFX和ADA[19]。研究表明Gol对UC患者最早在第2周即可出现临床应答，无论是诱导缓解还是维持缓解阶段的临床应答、临床缓解、黏膜愈合率、生活质量均高于安慰剂组，而其不良反应与对照组差异无统计学意义。Gol最常见的不良反应为注射部位红斑，但发生率较低，在维持缓解期其严重不良反应发生率却相对较高[20]。国外已有相当多的研究证明Gol对UC治疗有效，适用于IFX和ADA治疗失败或不耐受的RMSUC患者。

对于RMSUC选择何种抗TNF-α药物取决于患者依从性、经济条件、药物的疗效和不良反应以及医生的经验等。Gol和ADA通过皮下给药，使用方便，患者依从性较好；IFX通过静脉给药，较为麻烦，但起效快，可用于急性重症UC治疗。就其疗效而言，尚无实验直接比较三者之间的疗效，但有研究提出，在诱导治疗阶段Gol与IFX疗效相似，均优于ADA[21]，而在维持缓解阶段，三者疗效有争议[21-22]。除此之外，也有一些研究认为IFX其成本效益比虽不如ADA低[23]，但疗效最好[13，24]，是目前较为理想的用于常规治疗无效的RMSUC的抗TNF-α制剂。虽然ADA的效应成本比最高[23]，但其于我国上市不久，未广泛投入使用，故其安全性、有效性有待进一步研究。综上，常规治疗无效的RMSUC患者在经济条件允许下可首选IFX治疗，当IFX治疗无应答或不耐受时可选用ADA和Gol。

2.2 抗整合素α4β7制剂

抗整合素α4β7是一种表达于消化道细胞的跨膜异质二聚体糖蛋白受体，炎症时可与肠黏膜相关淋巴组织(如潘氏小结或肠系膜淋巴结)表达增加的黏膜选择素细胞黏附分子-1(mucosal addressing cell adhesion molecule-1, MAdCAM-1)相结合，介导中性粒细胞募集至肠道组织，诱发炎症。此类药物则可通过拮抗肠道α4β7与MAdCAM-1的结合，从而抑制中性粒细胞聚集活化，减轻炎症反应[24]。

2.2.1 Ved Ved是一种人源性抗α4β7单克隆抗体，2014年由美国FDA批准用于免疫抑制剂及抗TNF-α治疗失败的中重度UC，是首个被批准用于治疗UC的抗整合素制剂[24]。研究表明，无论是使用抗TNF-α治疗失败或未使用过抗TNF-α治疗的患者，使用Ved第6周后均可出现临床应答、临床缓解，之后不论间隔4周或8周给药1次，第52周临床缓解、黏膜愈合率均高于对照组[24-25]。Ved常见的不良反应包括头痛、恶心、腹痛、腹泻、疲乏、鼻咽炎等，多数研究表明[25-27]与安慰剂组相比，Ved并没有增加感染(包括严重感染和机会性感染)及恶性肿瘤风险。Ved仅会阻止炎症时肠道黏膜内效应T细胞病理性反应，不会影响肠外组织效应T细胞的保护性反应[24]，故与其他生物制剂相比，不会影响机体的免疫功能，不会导致进行性多灶性脑白质病等全身免疫反应，使用更为安全，更适用于年老或免疫力低下的易感染者、有恶性肿瘤病史以及使用其他免疫抑制剂或生物制剂导致过感染、恶性肿瘤等并发症患者。但因其起效较慢，对症状较严重的患者可能需与糖皮质激素联合诱导缓解[26]。

2.2.2 Etr Etr是一个特异性β7整合素抑制剂，可双重抑制α4β7-MAdCAM-1和αEβ7-E-钙黏素相互作用，既能防止肠淋巴细胞的归巢，又能防止上皮内白细胞在肠黏膜的滞留，从而发挥抗炎作用。最近一项中重度UC患者使用Etr治疗的Ⅱ期试验表明，不管是低剂量还是高剂量Etr组其第10周临床缓解率均高于安慰剂组[28]，且高剂量组的严重不良反应发生率与低剂量组和安慰剂组相比更低，高剂量组更易出现轻度局部注射反应，低剂量组皮疹、流感样症状和关节炎发生率高于高剂量组和安慰剂组[28]。Etr作为一种新型生物制剂，正在进行三期临床研究[6]，其长期用药疗效及安全性有待进一步随访。

2.3 JAK抑制剂

JAK是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，是JAK-STAT信号通路的成分之一，有JAK-1、JAK-2、JAK-3以及酪氨酸激酶-2的4种亚型。许多细胞因子(如白细胞介素、干扰素等)和生长因子可与细胞膜上的相应受体结合，活化JAK，磷酸化各种参与DNA转录的靶蛋白的酪氨酸残基，从而影响细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等重要的生物学过程。此类药物可通过抑制JAK介导的炎症反应信号转导，达到治疗UC的效果[29]。

Tof是一种口服的小分子JAK抑制剂，对JAK-1和JAK-3均有较强抑制作用，有剂量依赖性，通过口服给药，使用较为方便简单，患者依从性较好。实验表明口服Tof组的临床缓解率和黏膜愈合率均高于对照组[28]。尽管在维持阶段中，治疗组和安慰剂组严重感染率相似，但在诱导缓解治疗过程中Tof出现感染患者较对照组更多。在整个实验过程中，Tof可引发多个相关的不良事件，包括高脂血症、全身感染和带状疱疹感染等[30]，因此临床应用Tof时不仅要考虑患者依从性，更要考虑药物安全性。

3 展 望

对于常规治疗无效的RMSUC患者选择治疗方案时，应综合考虑药物疗效、风险效益、病情需要、治疗医师的经验、患者经济条件和依从性等。在治疗前应注意筛查患者有无结核、乙型肝炎、艾滋病等感染性疾病，以及有无充血性心力衰竭、多发性硬化、脱髓鞘疾病等不能耐受生物制剂疾病，以协助制定治疗方案。

虽然没有研究直接比较抗TNF-α药物、抗整合素剂和JAK抑制剂的疗效及安全性，但每种药物都有各自的优缺点： 抗TNF-α药物效果好，起效快，应用广，有证据表明IFX是诱导未使用过生物制剂的UC患者临床缓解和黏膜愈合最有效的药物，但其不良反应发生率、成本较高，仅能院内输液且易于产生抗药抗体，故对于部分抗TNF-α治疗无效或不能耐受者，则需要考虑换用其他生物制剂，Tof和Ved治疗UC也是有效的，目前已证实Ved是治疗UC最为安全的生物制剂[21]，但其起效较慢，故不单独作为急性重症UC的一线用药，可与糖皮质激素进行联合诱导治疗重症UC；Tof口服给药，更为方便，患者依从性好，但其远期疗效及安全性有待进一步研究。因此，对于常规治疗无效的中重度UC患者，在经济条件允许的情况下，根据患者病情，IFX和Ved可作为一线治疗生物制剂，而Tof可留作二线药物。考虑到参与UC的各种细胞因子之间相互作用较为复杂，生物制剂口服制剂和针对TNF的治疗性疫苗研发不同机制生物制联合使用(如先使用IFX快速诱导缓解后，再使用Ved长期维持治疗)的安全性有效性、减少抗TNF-α类药物抗体的方法有待进一步研究。