甲状腺功能亢进症重度肝损伤患者的治疗模式

吕飒 朱冰 徐天娇 李东泽 田华 游绍莉

甲状腺功能亢进症(甲亢)是一种免疫相关性疾病，表现为高代谢综合征，可累及全身多个系统，其中肝损伤(甲亢性肝损伤)在临床中常见，有文献报道可高达52.6%～81.8%[1, 2]，但引起重度肝损伤尤其出现黄疸甚至肝衰竭的报道并不多见，对其治疗模式目前也没有指南或共识给予明确的推荐意见。现总结收治的4例患者的临床表现及治疗模式。

资料与方法

一、研究对象

纳入2018年1月至2019年12月解放军总医院第五医学中心肝衰一科收治的4例甲亢重度肝损伤患者，其中男性1例，女性3例，年龄29～58岁。

二、诊断标准

甲亢性肝损伤诊断标准[3]：(1)明确甲亢诊断。(2)肝功能检查具备下列一项或以上者：①ALT及AST升高；②碱性磷酸酶(ALP)升高；③γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT )升高；④总胆红素(TBil)和(或)直接胆红素(DBil)升高；⑤总蛋白和(或)白蛋白下降；⑥肝肿大；⑦黄疸。(3)除外其他原因(如病毒性肝炎、药物性肝损伤以及其他疾病等)所致肝功能损伤。(4)甲亢控制后，肝功能恢复正常。

甲亢重度肝损伤诊断标准[4]：ALT、AST>正常值上限20倍、ALP>正常值上限5倍、GGT>正常值上限10倍和(或) TBil>正常值上限3倍。亚急性肝衰竭的诊断符合2018年我国肝衰竭诊治指南标准[5]。

三、研究方法

提取患者的一般临床资料、血液学、生化学、免疫学等指标，并对其各种治疗、转归结果进行回顾性分析。

结 果

一、 患者基本情况

4例患者中无基础肝病者2例，均符合亚急性肝衰竭诊断标准。另外2例均有自身免疫性肝病基础，处于肝硬化失代偿期。所有患者既往均未发现甲亢，也未服用过抗甲状腺药物，起病时均有不同程度的心率加快、腹泻症状和体重下降。患者的TBil>10×ULN，ALT(56～97)U/L、AST(55～136)U/L、ALP(183～510)U/L、GGT(24～246)U/L。基本情况见表1。

二、患者治疗与转归

所有患者均给予常规保肝降酶、退黄、改善胆汁淤积等治疗，并在确诊后低碘饮食，应用β-受体阻滞剂。

病例1、2治疗后，PTA有所改善，但TBil仍然无明显下降，因此在入院后1周开始启动激素治疗方案，并在入院后第3周行血浆置换(PE)后即实施了131I治疗，肝功能明显好转，并在分别随访至5个月、3个月时完全恢复正常。

病例3、4经过治疗后，TBil上升，尤其病例4更为明显，因此在入院1周启动了激素方案。两例患者在一次PE后即实施了131I治疗，以后TBil下降，但因为合并基础肝病，未能完全恢复，随访3个月病情稳定。患者治疗及前后的指标变化见表2。

表1 患者基本情况及治疗情况

表2 4例患者131I治疗前后TBil及PTA变化

讨 论

甲亢性肝损伤发生率虽然较高，但一般程度较轻，大多数患者经过甲亢治疗后可以得到控制，仅有少数患者出现黄疸甚至肝衰竭[1, 2]。一般多见于甲亢病程长、伴有心功能不全、年龄大或者未得到合理治疗的患者。本研究中的病例3、4一直以自身免疫性肝病治疗，出现明显病情变化未能及时得到明确的诊断与治疗，导致病情延误而加重。

治疗甲亢性肝损伤最重要的是及时有效控制甲亢，绝大多数患者在甲状腺激素水平恢复正常后，肝损伤就可逐渐恢复[6]。但甲亢治疗的三大主要手段包括抗甲状腺药物(ATD)、手术、131I，对于有重度肝损伤的患者有很大的治疗难度。ATD使用最常见的不良反应是肝毒性以及粒细胞缺乏，因此指南推荐对于ALT<5×ULN升高的患者可以密切监测下使用ATD[7]。对于有重度肝损伤的患者，虽然有少数治疗成功的案例，更多的是明显加重肝损伤甚至发生肝衰竭而不推荐使用[8，9]。手术对于重度肝损伤的患者也是禁忌，因此，以131I为核心的治疗应该是更合理的选择。但131I虽然可以破坏甲状腺滤泡使甲状腺激素合成和分泌减少，从而达到治疗甲亢的目的，同时也使原来位于甲状腺内的大量甲状腺素短时间内快速入血，可能引起甲亢症状加重甚至出现甲亢危象从而进一步加重肝损伤，因此指南提出需要在加强保肝、拮抗应缴、抑制免疫反应的同时，考虑给予131I治疗[10]，但缺乏具体可操作性。结合本研究中4例患者的治疗经验，考虑创造131I合适的治疗时机为以下几点。

1.β-受体阻滞剂的基础性治疗：其不仅可以控制心率，而且可以阻断T4向T3的转化，减少耗氧量及交感神经兴奋症状，有利于肝功能恢复，适用于所有高度怀疑或已经确诊甲亢的患者[7]。

2.糖皮质激素的个体化治疗：甲亢作为一种自身免疫相关性疾病，糖皮质激素也是治疗方案的选择之一，可以快速起效控制免疫反应，并能拮抗应激改善症状，适用于重症甲亢或甲亢危象、伴有明显突眼症的患者，对于甲亢或由于ATD所引起的肝损伤在指南中也推荐使用[10]，但缺少对于激素剂量、疗程的推荐意见。有研究表明在131I治疗前、后给予3 d的地塞米松10～20 mg，或甲泼尼龙40～80 mg/d，静脉滴注2周为一个疗程，可取得较好疗效[11, 12]。本研究使用了中效激素醋酸泼尼松龙而不是醋酸泼尼松，是为了减少激素在肝脏的代谢减轻肝脏负担，分次口服是为了保证激素在机体的均衡作用，同时辅以补钙、保护胃黏膜的药物，最重要的是掌握好适应证、禁忌证、个体化治疗。本研究中病例1、2、4因为入院后常规保肝治疗胆红素下降不明显，因此启动了激素治疗方案。而病例3由于TBil水平相对低，年龄大、有失代偿期肝硬化基础，因此没有使用激素。

3.人工肝的合理化治疗：以PE为代表的人工肝治疗可以有效清除胆红素、胆汁酸和高水平的甲状腺激素等，减少甲状腺素对肝脏的直接损伤，并可以暂时部分替代肝脏的解毒功能，稳定机体内环境，为肝细胞再生及进一步治疗赢得宝贵时间。PE是手术或131I治疗之前有效和安全的治疗选择，还有研究在131I后序贯PE治疗，清除由于甲状腺破坏突然大量入血的甲状腺素，从而提高了患者的救治成功率[13，14]。本研究中的患者在131I治疗前进行了PE，然后成功实施131I治疗，取得了很好的临床疗效。131I治疗后没有进行PE是因为并没有发现甲亢症状以及肝损伤加重。

对于甲亢重度肝损伤患者，上述治疗可能只是暂时度过危险期，尤其PE治疗只能降低患者血液中甲状腺激素水平48～72 h[15, 16]，只有彻底解决甲亢才能治愈患者，因此最终还是要通过131I来解决病因问题。患者在β-受体阻滞剂、激素及PE后即行131I治疗，既保证了131I治疗的安全性，又能确保疗效，这与我国近期的一项回顾性研究结论一致[16]。

综上所述，对于甲亢重度肝损伤患者的治疗应该是以β-受体阻滞剂、个体化的糖皮质激素以及人工肝为辅助，及时创造131I治疗时机，控制高代谢状态及甲状腺素水平，从而改善肝功能。当然本研究样本量很小，更多的还是经验探索与思考，尚需要更大规模的样本对于糖皮质激素的具体应用方法、131I治疗时机予以研究。