儿童药物性肝损伤的病因、临床特点及预后

陈书平 安红军 郜水菊 李文丽

药物性肝损伤(DILI)是药物自身或者其代谢产物于疾病治疗过程中引起的肝细胞炎症表现。药物本身造成的肝损伤是因内源性肝毒性和对药物特异性反应引起的，主要与药物剂量相关，而药物的代谢产物造成的肝损伤是人体对药物的过敏或特殊反应，只发生于少数敏感个体中，通常与药物使用剂量无关，实际中通常是不可预测的[1-2]。DILI已成为了导致肝脏疾病发生发展的常见原因，流行病学研究表明，国内DILI占全部肝病的1%～5%，占急性肝炎的10%。然而由于DILI临床表现较为复杂且常规实验室检查结果缺乏特异性，因此DILI的及时诊断仍为一项重大的临床挑战[3-4]。儿童是一类特殊人群，由于本身免疫功能尚未完善，并且结合我国中药/中成药、医用保健药物及抗菌类药物滥用的实际情况，当儿童接触并使用这些药物即可促使机体产生免疫等特异性反应，抑或直接由药物本身或其代谢产物带来毒性作用而引发肝脏损伤[5]。近年来，关于人群中DILI的报道逐步增多，相关研究也广泛地开展起来，但关于儿童DILI的研究仍然偏少，本研究旨在回顾儿童DILI资料，以提高医务工作者对儿童DILI的认识。

资料与方法

一、研究对象

2007年1月至2019年12月收治儿童DILI患者(<14周岁)128例(男76例、女52例)，年龄(7.4±2.9)岁。诊断参考RUCAM量表(成人)[6]。排除标准：其他类型引发肝损害疾病，如病毒性肝炎、遗传代谢性肝病或自身免疫性肝炎；肝病相关并发症，如腹水、消化道出血。研究符合我院伦理委员会要求并获取患者法定监护人同意。

二、研究方法

测定肝功能、凝血指标。儿童DILI临床分型按照国际医学组织理事会判断标准[7]。DILI严重程度分级按照药物性肝损伤诊治指南[8]。

三、统计学分析

结 果

一、DILI病因

原发疾病包括呼吸道感染、恶性肿瘤、药物过敏及局部炎症疾病；药物种类包括西药和中药/中成药两类。西药70例(54.7%)，包括抗菌类药物(大环类酯类、青霉素类、头孢菌素类)；抗结核类药物(异烟肼、利福平)；抗肿瘤药物(阿糖胞苷、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤)；激素类药物。中药/中成药26例(20.3%)，包括中药/中成药制剂、草药。联合使用32例(25.0%)。

二、临床特点

患者最小为5月龄，最大14岁，1岁以下8例(6.3%)，1～3岁11例(8.6%)，4～9岁68例(53.1%)，10～14岁41例(32.0%)。DILI临床分型中肝细胞型80例(62.5%)，胆汁淤积型24例(18.8%)，混合型24例(18.8%)。DILI严重程度分级轻度56例(43.7%)，中度65例(50.8%)及重度7例(5.5%)。经肝组织穿刺(共78例，60.9%)病理表现：伴有炎性细胞浸润、肝细胞脂肪变性、肝细胞点状坏死和(或)界面性肝炎。儿童DILI患者临床表现：乏力72例(56.3%)；食欲下降69例(53.9%)；恶心、呕吐25例(19.5%)；皮肤黄染或尿黄38例(29.7%)；皮肤瘙痒或皮疹16例(12.5%)。

三、临床转归

儿童DILI患者经停药、对症治疗后，治愈24例(18.8%)，好转90例(70.3%)，未愈14例(10.9%)，无死亡病例。定义治愈、好转病例为有效组(n=114)，未愈病例为无效组(n=14)。两组患者年龄、丙氨酸转氨酶(ALT)、国际标准化比值(INR)及药物种类均存在统计学差异(P<0.05，见表1)。

表1 两组患者临床资料[%，(±s)]比较

讨 论

引起儿童肝脏组织受到损伤的因素有多种，其中因患者原发疾病而采用药物治疗并最终致使肝脏受损的病例占很大一部分。儿童群体中的常见疾病包括呼吸系统的感染、血液系统恶性肿瘤或炎症感染等，临床实践中通常采取的治疗方式为药物治疗，药物种类主要包括抗菌类药物、抗肿瘤药物及免疫抑制类等，另外国内中药/中成药的使用频次较高[9]。这些药物在使用的过程中，可能直接对患儿带来毒性作用、代谢紊乱或药物过敏反应等，儿童对药物肝脏代谢能力不足，出现肝脏相关实验室指标升高、肝组织病理异常等表现[10-11]。

回顾此次研究中的128例儿童DILI患者临床资料，发现导致患者致病的药物主要为西药和中药/中成药两类，西药联合中药/中成药和单独使用的患者数量均占有一定比例，当比较治疗后治愈和好转DILI患者时，发现中药/中成药、联合使用的患者预后情况要显著差于西药使用患者。治疗治愈和好转患者年龄也存在明显差异，由表1可知，有效DILI患者年龄明显高于无效的，原因为年龄增加后，机体对药物或其代谢产物的代谢能力增加。在肝脏相关实验室指标中，我们发现ALT、INR也是能够影响儿童DILI患者临床转归结局的。其他DILI临床资料中，治愈和好转患者比较时并未发现明显区别，例如DILI临床分型及DILI严重程度分级。在DILI严重程度分级患者比例中可以发现，此次研究中的重度分级患者占比较少，需要今后纳入更多重度儿童DILI患者来进一步加以研究。临床特点，诸如儿童年龄分布、经肝组织穿刺病理表现及儿童DILI患者临床表现等，与先前研究结论均有相似之处[12-15]。