肝硬化腹水伴自发性细菌性腹膜炎患者第三代头孢菌素耐药的危险因素研究

吴刚 汪磊 林海 唐黎

自发性细菌性腹膜炎(SBP)经验性初治常选择第三代头孢菌素为经典方案，但有报道显示，近年来伴随着抗菌素的大量使用及诱导耐药，对第三代头孢菌素耐药的SBP发生率日趋增多[1-3]。有研究表明，SBP经验性治疗选择头孢噻肟，约41%的患者疗效并不理想[4]。上述报道表明，对第三代头孢菌素耐药的SBP发生率可能较高。而针对伴第三代头孢菌素治疗失败高风险或治疗48 h应答不佳的SBP患者，选择单纯亚胺培南治疗5 d，其治愈率也仅达42.5%，预示合理选择初治药物尤为重要[5]。基于此，本研究分析肝硬化腹水伴自发性细菌性腹膜炎患者第三代头孢菌素耐药的危险因素，以期指导临床合理选用抗菌素。

资料与方法

一、 一般资料

2014年11月至2019年11月京山市人民医院肝硬化腹水伴SBP患者158例，女32例，男126例，年龄18～65(50.6±12.3)岁。肝硬化及SBP诊断见相关标准[6-7]。所有患者均符合上述诊断标准；年龄≥18岁，首次发病。排除标准：(1)所有患者均接受第三代头孢菌素治疗，药敏结果与疗效不符；(2)因使用免疫抑制剂或艾滋病等致使免疫功能受抑者；(3)腹水培养结果显示寄生虫、结核菌、真菌等感染；(4)伴腹腔以外感染者。按照药敏结果，将入选患者分为耐药组(77例，腹水病原菌对第三代头孢菌素耐药者)和非耐药组(81例，腹水病原菌对第三代头孢菌素非耐药者)。

二、 方法

经查阅电子病历，分析患者基线资料，包括肝硬化病因、院内感染、合并肝癌、抗菌素使用前肝功能Child-Pugh评分、终末期肝病模型评分、血白细胞、近3月广谱抗菌素暴露史、SBP非首次发病、血肌酐、血碳酸氢盐等。采用美国贝克曼库尔特公司生产的DxC800型全自动生化分析仪，以肌氨酸氧化酶法测定血肌酐(北京森美希克玛生物科技有限公司)，以酶法检测血碳酸氢盐(上海冠导生物工程有限公司)。

三、 统计学分析

结 果

一、 两组基线资料比较

两组肝硬化病因、院内感染、合并肝癌、终末期肝病模型评分等基线资料无显著差异(P>0.05，表1)。

二、两组病原菌构成比较

药敏鉴定涉及的第三代头孢菌素种类包括头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮、头孢噻肟，耐药组病原菌对上述四种药物均耐药，非耐药组均不耐药。耐药组大肠埃希菌、粪肠球菌所占比例显著高于非耐药组(P<0.05)，肺炎克雷伯菌、链球菌、棒状杆菌所占比例显著低于非耐药组(P<0.05，表2)。

三、影响患者第三代头孢菌素耐药的单因素分析

耐药组近3月广谱抗菌素暴露史、SBP非首次发病所占比例显著高于非耐药组(P<0.05)，血肌酐水平显著高于非耐药组(P<0.05)，且血碳酸氢盐水平显著低于非耐药组(P<0.05，表3)。

四、影响患者第三代头孢菌素耐药的多因素Logistic回归分析

近3月广谱抗菌素暴露史、SBP非首次发病、血碳酸氢盐是肝硬化腹水伴SBP患者第三代头孢菌素耐药的独立影响因素(P<0.05，表4)。

表1 两组基线资料[%，(±s)]比较

表2 两组病原菌构成比较(%)

表3 影响患者第三代头孢菌素耐药的单因素分析

表4 影响患者第三代头孢菌素耐药的多因素Logistic回归分析

讨 论

目前SBP经验性治疗首选第三代头孢菌素，但长期广泛使用第三代头孢菌素致高耐药风险逐年增加[8]。Fiore等[9]发现革兰阴性菌在SBP病原菌中所占比例高于60%，而这类细菌对第三代头孢菌素(头孢他啶、头孢曲松等)的耐药率达32.4%～57.0%，预示第三代头孢菌素在部分SBP经验性治疗中并不适用。本研究结果显示，耐药组病原菌对头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮、头孢噻肟均耐药，且大肠埃希菌、粪肠球菌所占比例较非耐药组高，肺炎克雷伯菌、链球菌、棒状杆菌所占比例明显低于非耐药组，预示SBP第三代头孢菌素经验性治疗可能不具普遍适用性，应及时调整临床治疗策略。

本研究结果显示，近3月广谱抗菌素暴露史是肝硬化腹水伴SBP患者第三代头孢菌素耐药的独立影响因素，与既往报道[10]相符，预示近3月广谱抗菌素暴露史会增加患者第三代头孢菌素耐药风险。广谱抗菌素与病原菌接触后由质粒或染色体介导，经改变膜结构或自身代谢方式等途径形成对抗菌素的耐药性，已被证实为近3月广谱抗菌素暴露史是第三代头孢菌素耐药独立影响因素的理论基础[11]。

本研究结果显示，SBP非首次发病是肝硬化腹水伴SBP患者第三代头孢菌素耐药的独立影响因素，与既往报道[12]吻合，预示SBP非首次发病会增加患者第三代头孢菌素耐药风险。有报道表明，糖尿病足同一溃疡面住院次数>2次者多重耐药菌感染风险显著提高[13]。SBP非首次发病者通常存在反复住院情况，易感染院内耐药菌，且伴反复暴露于第三代头孢菌素或其他抗菌素可能，易引起病原菌耐药，故SBP非首次发病在患者第三代头孢菌素耐药预测中具有重要作用，与临床实践相吻合。

本研究结果显示，血碳酸氢盐是肝硬化腹水伴SBP患者第三代头孢菌素耐药的独立影响因素，预示血碳酸氢盐偏低者第三代头孢菌素耐药风险越高。机体出现感染中毒时，可能基于急性缺氧或组织灌注不足情况下诱导继发或原发性血碳酸氢盐水平下降，且伴随着感染中毒程度的逐渐加重，其下降幅度越大。笔者认为，部分耐药病原菌毒力可能较强，易诱导重症感染，引发酸中毒，导致血碳酸氢盐偏低；或者耐药菌本身不足以引起碳酸氢盐偏低，但若感染控制不理想，可能引发难治性腹水，基于大量使用利尿剂情况下诱导有效循环血容量不足，导致血碳酸氢盐浓度改变。有报道认为，排除病原菌耐药的SBP外，伴严重肝肾损伤的SBP者也属难治性SBP范畴，与患者高死亡风险密切相关，预示肝肾功能状态也可能是诱发患者第三代头孢菌素耐药的危险因素[14-15]。而本文中未深入分析此方面，有待今后进一步调查。