小分子药物阿普斯特治疗甲银屑病的应用

赵天明, 栗玉珍

(1.哈尔滨医科大学，2.哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤科，黑龙江 哈尔滨 150086)

银屑病是一种在遗传基础上受环境因素影响的慢性炎症性皮肤病，典型临床表现为鳞屑性红斑或斑块，常累及皮肤、关节及甲等部位。研究显示，10%～78%的银屑病患者伴有指(趾)甲损害，其终身发病率可达90%[1]。甲银屑病的治疗周期较长，任何可被察觉的改善都需要经过较长的治疗时间[2]。近年来，有研究发现甲银屑病与银屑病关节炎密切相关[3]，因此，积极对甲银屑病进行早期诊断及治疗愈为重要。

1 背景

甲银屑病治疗方案的选择取决于临床表现，对于仅有轻微的甲改变而不并发银屑病关节炎或严重寻常型银屑病的患者,可局部用药。而对于严重甲银屑病、对生活质量产生严重影响或并发中重度银屑病皮损的患者, 建议采用系统用药[2]。常见的全身性药物，如甲氨蝶呤、阿维A和环孢素,与终末器官毒性有关，长期应用副作用较大。而生物制剂治疗的给药方式不便利，且成本较高。在这种背景下，具有较低毒性、成本效益高，且疗效确切的小分子药物作为治疗炎症性皮肤病的新选择出现。小分子药物是具有低分子量(<1 kD)的新型试剂组，其中许多药物具有创新靶点和创新作用机制。阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶4 (phosphodiesterase 4，PDE4) 抑制剂, 主要通过调节细胞内促炎因子与抗炎因子的量而发挥作用。

2 阿普斯特的药理作用

PDE4通过降解环磷酸腺苷(cAMP)而在免疫调节中起作用。阿普斯特通过抑制细胞内PDE4使胞内cAMP累积，进而下调促炎细胞因子表达。由于PDE4被抑制，导致促炎细胞因子(如TNF-α、IL-23)水平降低，而抗炎介质(如IL-10)水平升高[5]，从而抑制免疫及炎症反应。阿普斯特的绝对生物利用度约为73%，血浆中浓度达到峰值的中位数约为2.5小时，食物摄入量不影响其临床活动。阿普斯特通过CYP介导的氧化机制以及非CYP介导的水解机制进行广泛代谢[6]。因此，与强效CYP酶活化剂共同应用将降低血清水平和功效。临床研究中，轻中度肾功能异常或中重度肝功能异常不会明显改变阿普斯特的药代动力学，但是，对于严重肾功能不全的患者，建议降低剂量[6]。

3 阿普斯特的临床评价

Nguyen等[7]回顾了阿普斯特治疗指甲和头皮银屑病的Ⅱb和Ⅲ期临床试验的结果。在阿普斯特治疗银屑病疗效及安全性评价(effificacy and safety trial evaluating the effects of apremilast in psoriasis，ESTEEM)1中，接受阿普斯特治疗的患者在第16、32和52周时的甲银屑病严重指数(nail psoriasis severity index，NAPSI)分别改善了22.5%、43.6%和60.2%，达到NAPSI-50的患者分别占33.3%、45.2%和63%。在ESTEEM 2中，接受阿普斯特治疗的患者在第16、32和52周时NAPSI分别改善了29%、60%和59.7%，达到NAPSI-50的患者分别占44.6%、55.4%和68.6%。另有一项ESTEEM结果同样显示，治疗第16周时，阿普斯特30 mg每天2次治疗的甲银屑病患者与安慰剂组相比，NAPSI评分得到更大的改善，平均变化百分比：-22.5%比+ 6.5%(ESTEEM 1，P<0.0001)和-29.0%比-7.1%(ESTEEM 2，P=0.0052)，同时NAPSI-50反应率也更高，肉眼可直接观察到甲床及甲基质的改变[8]。另有研究证实，阿普斯特对甲基质和甲床银屑病均有效[9]。由上述临床试验可以得出，阿普斯特对于甲银屑病有确切且明显的治疗效果。

一项研究将226例患者随机分为安慰剂组、阿普斯特 30 mg每天2次治疗组、依那西普50 mg每周1次治疗组，治疗16周后，所有患者均使用阿普斯特治疗至第104周。结果显示在所有治疗组中，与治疗前相比，NAPSI的平均变化为-48.1%～-51.1%，66.0%～72.5%的患者达到皮肤病生活质量指数(dermatology lift quality index,DLQI)分数≤5，组间比较无统计学差异，且未发生新的安全性事件[10]。表明由依那西普治疗转换至阿普斯特治疗是可行的，同时阿普斯特治疗有效改善了患者的生活质量，而生活质量的改善可以增加患者的依从性及治疗信心，有利于取得较好的长期治疗效果。

此外，Kushwaha等[12]将阿普斯特(1 mg/mL)和成膜剂的聚合物完全溶解于由乙醇、乙酸乙酯和水(63 ∶30 ∶7)混合的溶液中，制备含有阿普斯特配方的指甲油。体外和人体研究结果显示，阿普斯特在指甲油配方中可以较长时间保持稳定，同时阿普斯特指甲油配方能够使足量的阿普斯特进入并穿透甲板。与全身给药的方式相比，局部使用含有阿普斯特成分的指甲油，靶向性更强，且指甲油这种特殊剂型可以形成防水膜，减少水分流失，并增加生物黏附性，为甲银屑病的治疗提供了新思路。

4 阿普斯特的安全性

阿普斯特是一种具有良好安全性及耐受性的药物，临床试验及实际上市后监测到最常见(≥5%患者)的不良反应包括：腹泻、头痛、恶心、鼻咽炎和上呼吸道感染[13-14]。在治疗的初始阶段，这些不良事件的发生率更高，并且大多数在一段时间内自行缓解。严重不良反应报道较少，主要是心脏不良事件、慢性阻塞性肺病、肾结石和尿道感染[15]。此外，阿普斯特未显示任何器官特异性或累积毒性[16]，已有研究显示无需监测生化指标[3]。阿普斯特不会靶向任何特定的细胞因子，但可以恢复促炎和抗炎环境的平衡[5]。在两组Ⅲ期临床试验的银屑病患者中对阿普斯特进行安全性分析汇总，结果显示没有增加机会性或潜伏性感染的风险[15]。阿普斯特已用于治疗HIV和丙型肝炎感染的银屑病患者[17-18]。对于未成年患者、孕期及哺乳期妇女，尚未有足够实验证明其安全性，目前禁忌使用。

5 结语

随着人们对自我形象要求的提高, 以及银屑病甲改变对于银屑病关节炎的诊断意义，甲银屑病的治疗逐渐被重视。而甲银屑病的治疗是一个长期过程，需要患者有较高的依从性、耐心及信心，同时注重日常护理。阿普斯特作为一种新型小分子药物，总体安全性较好，常见的不良反应在治疗一段时间后可自行缓解, 不需要复查生化指标，且可通过口服的方式给药，与生物制剂的注射给药方式相比更加便利。相信随着研究的深入及新剂型的研制，阿普斯特对于传统治疗效果不理想的甲银屑病患者可提供一种新选择，使甲银屑病的治疗方法变得更加综合和完善。