环孢素在银屑病治疗中的应用效能及副作用研究进展

董良娇， 叶瑞贤， 张锡宝,2， 徐晓,2

(1.广州医科大学皮肤病研究所，广东 广州 510182;2.广州市皮肤病防治所,广东 广州 510095)

银屑病是免疫介导的慢性炎症性皮肤病，影响全世界约2%的人口[1]。其病因尚未明确，遗传背景、环境因素、免疫应答异常等相互作用，导致角质形成细胞异常增殖。银屑病常合并代谢综合征、心血管疾病等，可能与它们有着相同的炎症通路、危险因素等[2]相关。故银屑病的治疗应考虑合并疾病、药物疗效、药物副作用、患者意愿和耐受性等[3]。

环孢素来源于土壤弯颈霉菌属的环形多肽[4]，是一种钙调磷酸酶抑制剂，作为强效的免疫抑制剂，在临床上主要用于肾、心、肺移植的抗排异反应。1979年，环孢素首次被用于治疗类风湿性关节炎和银屑病关节炎[5]，结果银屑病症状得到改善。1997年美国食品药品监督管理局批准环孢素用于治疗银屑病。越来越多研究证实环孢素对银屑病治疗具有较好的疗效和安全性，且价格较实惠，作为系统药物治疗各类型银屑病起着不可或缺的作用。因其不良反应较多，故掌握环孢素的药理学作用机理、临床适应症、用法用量和用药监测，可以有效、安全地治疗银屑病。本文就环孢素在银屑病的应用效能及副作用监测方面做出综述。

1 环孢素作用机制

环孢素治疗银屑病的机制是通过结合亲环蛋白阻断钙调磷酸酶途径，抑制活化的T淋巴细胞核因子的去磷酸化，从而影响干扰素γ和IL-2等炎症细胞因子的基因转录，抑制T细胞的增殖和活化，最终抑制角质形成细胞DNA的合成与增殖[4]；亦有研究认为环孢素可影响自然杀伤细胞表型的数量、功能和表达，抑制自然杀伤细胞的活性[6]。

2 环孢素在银屑病治疗的应用

推荐剂量及用法：治疗初始使用2.5～5 mg/(kg·d)的中间剂量，每天2次，4周后以0.5 mg/(kg·d)逐渐增加剂量至症状得到控制，该方法适用于中度银屑病患者；另一种方法的起始剂量为5 mg/(kg·d)，然后逐渐减量至临床症状改善[1]。环孢素作用起效快，在严重及顽固性银屑病治疗中起着重要的作用，也可用于红皮病型银屑病、泛发性脓疱型银屑病和掌跖型银屑病的治疗。作为一种“抢救”治疗，环孢素可在银屑病出现病情恶化时达到有效且快速的临床改善[1]。综合对比各国指南，环孢素更适合治疗中重度斑块型银屑病[3]；环孢素治疗儿童银屑病尚存在争议，但已有许多研究及病例报道证明环孢素应用于儿童银屑病显示出一定的有效性。除以上常规使用方法外，还有单一用药的间歇短期疗法、持续性长程疗法、救援疗法以及联合疗法。

2.1 间歇短期疗法

间歇短期疗法是指短期(12～16周)口服环孢素至银屑病症状改善后停药。如果停药后症状复发，可再使用有效剂量治疗[7]。该疗法的优点是起效快和副作用较少，是最常见的治疗方法。Bulbul等[8]回顾分析22例使用环孢素治疗儿童重度银屑病的疗效及安全性，起始剂量为2.5～5 mg/(kg·d),2次/d于早晚餐前服用，症状改善后每2～4周减量0.5～1 mg/(kg·d)，63%的患者皮损完全清除，完全清除的中位时间为4周，疗效维持3～18个月；5例患者在减量过程中病情出现恶化，出现流感样症状及多毛等不良反应，无严重不良反应,其中2例在恢复原始剂量后，疾病能迅速得到控制。该研究为首次环孢素治疗儿童银屑病有效性和安全性的观察报告，与其他系统疗法相比，环孢素可快速改善临床症状，且逐渐减少剂量能减少复发。Hong等[9]回顾性分析2013年1月至2017年1月间断使用环孢素治疗的398例银屑病患者的情况，认为间歇短期使用环孢素[剂量为3～3.5 mg/(kg·d)]治疗银屑病，定期检测血肌酐相对安全。慢性斑块型银屑病可选择周末疗法，即仅在周末予环孢素5 mg/(kg·d)治疗24周，可明显延迟复发的时间，周末疗法可作为维持治疗中度银屑病[10]。

2.2 救援疗法

救援疗法是指短期使用环孢素治疗重度银屑病患者，作为“桥接”或“急救”治疗，接着过渡到其他药物维持治疗[7]。主要用于红皮病型银屑病和泛发性脓疱型银屑病。Georgakopoulos等[11]对1例泛发性脓疱型银屑病和连续性肢端皮炎的老年患者使用环孢素治疗，剂量为200 mg，治疗2周后脓疱、红斑及疼痛感明显改善，后转换使用英夫利昔单抗5 mg/kg静注及前列莫司特治疗，认为环孢素作为“救援”治疗起着重要的作用，能迅速控制患者的症状，避免病情的恶化。Micali等[12]对120例中重度斑块型银屑病患者进行随机双盲试验，首先使用环孢素剂量为5 mg/(kg·d)，皮损清除达到PASI 50时，在6周内逐渐停药，后改用依那西普治疗。结果显示前期使用环孢素治疗有78.4%的患者在6周内能达到PASI 50。对于儿童重度银屑病患者，一例13岁泛发性脓疱型银屑病患者使用环孢素治疗，剂量为4 mg/kg，3天后皮损清除85%；2个月内环孢素逐渐减量，转用依那西普治疗，结果显示救援疗法对儿童重度银屑病具有很好的疗效及安全性[13]。

2.3 持续性长程疗法

持续性长程疗法指以使用环孢素治疗银屑病临床症状改善后，以最低有效剂量长期维持疗效[7]。由于其副作用较多，该治疗方法未被广泛推荐[1]。Bardazzi等[14]回顾分析5例接受环孢素长程疗法的中重度银屑病患者，评估长期使用环孢素剂量、疗效和安全性，剂量为2.72～3.85 mg/kg，治疗时间为28～62个月，平均疗程43个月,治疗1年后，所有患者缓解均达PASI 75，并能长期维持疗效，未发生不良反应。该5例患者因个人原因(包括起效快、害怕疾病复发、有神经退行性病变的家族史和系统性硬皮病等)长期坚持使用环孢素。Di Lernia等[15]进行一项多中心回顾性研究，评估38例中重度斑块型儿童银屑病患者使用环孢素治疗的疗效和安全性，平均疗程5.7个月，剂量为2～5 mg/kg，在治疗4个月时,39.4%的患者达到PASI 75缓解，21.05%的患者出现不良反应停止治疗。研究认为环孢素对于儿童银屑病的治疗有效，且具有一定的耐受性。

2.4 联合治疗

联合治疗是指环孢素与其他药物联合，如糖皮质激素、蒽林和维生素D3类似物等局部药物及其他系统性药物治疗，可减少环孢素剂量而减少不良反应[7]。联合光疗能减少照射剂量，迅速缓解临床症状，但可能增加患皮肤癌风险，不建议环孢素与光疗联合应用[16]。重症银屑病可联合甲氨蝶呤、富马酸酯、马替麦考酚酯[17]及生物制剂等[7]，不推荐与维A酸类药物联合应用[18]。

2.4.1 联合传统药物 甲氨蝶呤有抗炎、抗增殖作用，可有效治疗各型银屑病。许多研究证实甲氨蝶呤和环孢素联合治疗难治性、顽固性银屑病具有良好的疗效，对银屑病的治疗起着重要作用。Balighi等[19]进行一项46例银屑病患者使用甲氨蝶呤与环孢素、阿维A及光疗联合治疗的疗效研究，11例患者联合环孢素，甲氨蝶呤(5～15)mg/周，治疗时间为(9.5±2.5)个月，显示8例患者症状改善，个别患者血肌酐升高、肝功能受损、眼球震颤、严重瘙痒及听力受损等，认为该联合对难治性患者有效且相对安全。两种药物副作用较多，该联合治疗在儿童方面的应用相对较少。Bulbul等[8]回顾分析3例儿童重度银屑病在环孢素剂量减少过程复发，恢复剂量后仍无改善，遂联合低剂量的甲氨蝶呤[7 mg/(kg·周)]，临床症状得到改善，且无不良反应，这是第一次在儿童中应用环孢素联合甲氨蝶呤。两种药物联合治疗有致癌可能性的观点存在争议，Aydin等[20]随访17例2000年3月至2005年4月甲氨蝶呤联合环孢素治疗银屑病患者情况，评估联合治疗对恶性肿瘤发生的影响，中位随访时间为76个月，结果显示在随访期间无恶性疾病发生，并且没有发现任何恶性肿瘤的症状。

富马酸酯有较好的疗效和安全性，可作为银屑病长期维持治疗[21]。由于在使用推荐剂量治疗6～8周后才起效，因此不作为一线治疗。为能加速疗效，提高患者依从性，可联合环孢素治疗[21]。一项回顾性研究评估17例富马酸酯与其他药物联合治疗的情况，其中2例使用富马酸酯联合环孢素治疗，1例120 mg富马酸酯联合环孢素50 mg，每天2次，治疗时间6周，临床症状改善后停用环孢素，PASI评分从12减少至3，出现腹泻和淋巴细胞减少等不良反应；另1例联合治疗时间7个月，临床症状改善后停用环孢素，PASI评分由15降到2.2，同样出现淋巴细胞减少、腹泻及脸红等不良反应。以上2例报告均未出现肌酐升高，提示富马酸酯联合环孢素对顽固性银屑病有效且安全[22]。

2.4.2 联合生物制剂 近年来一系列针对银屑病特异性靶点的生物制剂如TNF-α拮抗剂、IL-12/IL-23拮抗剂及IL-17拮抗剂，对银屑病的治疗显示出良好的疗效和安全性。生物制剂联合环孢素治疗银屑病的临床应用越来越多，为重度、难治性银屑病提供重要治疗思路。Martinez-Mera等[23]回顾分析5例使用英夫利昔单抗和环孢素联合治疗顽固性银屑病患者，治疗时间4个月，第0、2、6周使用英夫利昔单抗，剂量5 mg/kg，后改为每8周1次，3例患者症状有一定改善，持续治疗患者皮损再无改善；后增加剂量仍无满意疗效，开始联合环孢素治疗，剂量为2.7～4.3 mg/kg。1个月后2例患者皮损达到完全清除，在4个半月、16个月和28个月之后，3例患者皮损复发，于是停用该联合治疗，转用其他生物制剂。这是首次使用英夫利昔和环孢素联合治疗银屑病的研究，结果认为该联合治疗是顽固性银屑病患者的短期“救援”治疗的良好选择，不适用于中、长期持续治疗。Cohen等[24]回顾分析10例使用环孢素和TNF-α拮抗剂联合治疗顽固性银屑病患者的疗效，在诱导阶段用环孢素(3.14±0.37) mg/kg，疗程(4.6±2)周，联合阶段使用依那西普或阿达木单抗，并在(10.2±3.7)周内逐渐降低环孢素的剂量。所有患者在联合治疗结束时皮损均达到完全清除，在12周和20周后仍有2例接受联合治疗。诱导阶段3例患者出现恶心、头痛和头晕等不良反应。认为环孢素和TNF-α抑制剂联合治疗可为银屑病提供一种有效且安全的方法， 而欧洲指南不推荐环孢素与任何生物制剂联用，认为该联合疗法会增加免疫抑制的风险[25]。

3 环孢素的副作用和用药监测

3.1 副作用的预防及监测

环孢素最常见的副作用是高血压和肾毒性[1]。约19%～24%患者在短期使用环孢素后出现可逆性肾毒性，如果疗程超过2年，会增加不可逆转肾损害的风险[1]。环孢素在人体内主要代谢途径是羟基化和N-去甲基化，在肾脏代谢比肝脏慢可能是肾毒性的原因[26]。研究认为年龄超过60岁、糖尿病和肥胖是环孢素引起肾毒性的重要危险因素[9]。高血压多在停药后逆转；若两次测得高血压，应减少环孢素剂量；多次减量后，血压仍未恢复正常应停药。

其他副作用有头痛、感觉异常和骨骼肌肉疼痛[1]，发生率为15%、7%和5%。约6%患者在治疗过程中出现多毛症，与剂量相关，通常发生在治疗几个月后，其机制尚未清楚；特殊部位毛发生长会给患者带来较大困扰。一例47岁女性使用环孢素治疗3个月后脸部出现毛发生长[27]，停止环孢素后，症状逐渐缓解。环孢素治疗还可增加感染风险、牙龈增生、震颤、乏力、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、咳嗽及鼻炎等不良反应，高脂血症、高尿酸血症和低镁血症也时有发生，也可能导致恶性肿瘤。有假性淋巴瘤的报告，一例长期使用环孢素治疗银屑病的患者，疗程20年，剂量2～3 mg/(kg·d)，面部和耳部均出现结节，最后考虑B细胞型假性淋巴瘤。停环孢素5个月后皮损完全消失，在18个月随访中无复发[28]。

其他监测内容包括前3个月每周复查尿素氮和肌酐，若无异常，改为每月复查一次；每月复查血常规、肝功能、血脂、尿酸、血钾和血镁；如有妊娠的可能性，可复查妊娠试验；每周监测血压。监测血压具有重要的意义，可避免慢性心血管疾病及血肌酐持续升高的发生。Lee等[29]进行病例对照研究，共纳入1 530例新诊断为高血压的患者以及4 542例年龄和性别匹配的对照组，分析使用环孢素、非甾体类抗炎药和激素对高血压的影响，结果发现使用环孢素的银屑病患者比没有使用该药的患者患高血压的风险更大，并且在年轻患者中更明显，因此在用环孢素治疗期间及早发现高血压具有重要意义。

3.2 血药浓度的监测及意义

环孢素的用药监测包括不良反应监测和血药浓度的监测[1]。血药浓度的监测以环孢素谷值浓度(C0)为主，也可监测用药后1～4 h血药浓度(C1-C4)。Herrero-Moyano等[30]进行一项开放式、前瞻性、观察性的单中心队列研究，分析45例环孢素治疗银屑病的情况，进一步评估药物治疗2小时后血药浓度即C2和环孢素谷值浓度C0与环孢素的有效性和毒性的相关性。环孢素治疗剂量为4 mg/(kg·d)，平均疗程为21.4年，在第3、8、16周检测PASI、血肌酐、C2和C0等。结果显示C2水平与PASI之间存在相关性，尤其是超过1 000 ng/kg时；C0在确定血清肌酐水平方面比C2更有意义。该研究认为有神经毒性、治疗无效等银屑病患者，检测环孢素C0和C2能提供有意义的信息。

4 结语

综上所述，环孢素对银屑病治疗具有起效快、效能高的特点，因此可用于治疗中重度斑块型、红皮病型、泛发性脓疱型和掌跖型等各类型银屑病。环孢素单一用药的间歇式短期疗法、持续性长程疗法、救援疗法及联合疗法等多种疗法可为银屑病患者提供更多的治疗策略。其中联合其他局部或系统药物治疗严重、顽固性银屑病可以提高疗效。值得注意的是，环孢素与光疗、生物制剂和维A酸类药物的联合应用尚存在争议，不被推荐使用；也可以单一使用环孢素治疗重症患者，临床症状得到快速改善后改为其他药物维持治疗；由于环孢素副作用较多，持续性长程疗法尚未被广泛推荐；环孢素应用于儿童银屑病显示出一定的有效性，但因其毒副作用尚存在争议。灵活的应用方式和针对不同需求的多种使用选择，在银屑病治疗中依然起着不可替代的重要作用。对于其高血压、肾毒性等副作用，需要定期监测相关项目，必要时监测血药浓度。在仔细和严密的监测下，环孢素治疗银屑病是有效和安全的。唯有全面、深入研究环孢素的药理学作用机理和掌握其适应症、用法用量及定期监测，才能更有效、安全地应用环孢素治疗银屑病。