医药结合，助力药物性肝损伤精准防控

肖小河

解放军总医院第五医学中心 全军中医药研究所， 北京 100039

当今，药物性肝损伤(DILI)不仅是国际肝病领域关注的热点，也是全球安全用药关注的热点问题。茅益民教授和陈成伟教授在《Gastroenterology》杂志上撰文报道，我国DILI发生率高于西方国家，且中草药和保健品所致DILI占26.81%[1]。由于缺少特异性检测指标，DILI临床诊断主要采取排他法，误诊率高[2]。如何科学厘清DILI与药物之间的因果关系，实现精准诊断；如何阐明DILI成因和机制，实现精准防控，这一直是DILI诊疗以及药物安全性研究领域的国际性难题。为了破解这一难题，近年来我国临床专家与药学专家携手合作，医药结合，临床科研结合，在中草药肝损伤(HILI)评价与风险防控研究方面取得了多项重要成果，深化了对DILI的客观性、成因及机制的科学认识。

针对当今国际DILI诊断普遍采用排他法的局限性、我国中西药联合用药的普遍性以及中草药本身的复杂性等因素，中国学者在临床RUCAM量表评分的基础上，提出并建立了DILI因果关系评价“整合证据链法”(integrated evidence chain, iEC)[3-4]。iEC法突出临床鉴别经验与药学检测指标相结合，强调中草药应用史和中西药联用情况的调查，并将可疑导致肝损伤中草药的生药学溯源鉴定和质量检测、外来有害物质和污染检测、中草药体内代谢产物检测、体内生物标志物检测、病证毒理学评价等检测手段和指标整合纳入因果关系评价体系中，多维度构建完整证据链，提高HILI诊断的精准性，降低HILI误诊率。iEC为科学厘清DILI相关药物因果关系提供了新策略和方法，成为中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》、国家药品监督管理局《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》的关键技术和路径，为实现药源性肝损伤精准辨识和防控等提供了科技支持。2019年全球首个安全用药信息网络查询共享共创平台“安全药问”在中国正式上线，有助于推动我国安全用药风险管理从政府指令性监管主导到全民共享共治转变。

针对特定药物的肝损伤研究，我国临床专家和药学专家联手，采用药物流行病学、临床代谢组学、药物基因组学等手段，科学揭示国际普遍关注的何首乌等系列中药肝损伤的客观性及成因和机制，阐明了何首乌肝损伤的发生主要与机体因素特别是免疫相关的遗传背景有关，首次发现何首乌特异质肝损伤易感人群的基因标志物HLA-B*35∶01、免疫代谢标志物以及肝损伤易感物质[5-8]。研究结果提示，何首乌对绝大多数人群来说是安全的，但对极少数人群存在肝损伤风险，通过甄别易感人群、控制易感物质含量等措施可保证何首乌用药安全。相关研究论文发表在《Hepatology》、《Archives of Toxicology》、《科学通报》等国内外权威杂志上，所提出的安全使用建议被国家药品食品监管部门采纳，制定并颁布中华中医药学会《何首乌安全用药指南》，这也是国际上首部针对单个中草药品种制定的安全用药指南。

基于医药结合这一理念，本次专栏邀请了多位活跃在DILI临床和科研一线的专家撰写了6篇专题文章，旨在从一个侧面反映我国乃至国际DILI诊疗与研究的新进展和新观点。其中，解放军总医院第五医学中心景婧、王伽伯等撰文“药物性肝损伤临床风险信号发现：挑战与进展”，通过分析以临床指标为主要监测手段的DILI临床风险信号的适用性和局限性，提出基于特异生物标志物的DILI风险信号发现与监测策略和方法，以期实现DILI风险及早发现和防控。东部战区总医院于乐成等撰文“药物性肝损伤合并肝外药物不良反应的发生机制及诊疗现状”，深入梳理并剖析了国内外研究进展，为提高DILI合并肝外损伤的精准诊治提供了重要启示和参考。解放军总医院第五医学中心黄昂、邹正升等撰文“药物性肝损伤慢性化的研究近况”介绍了慢性DILI的定义、流行病学、危险因素、表现形式及诊断要点，同时分享了其团队新创的慢性DILI治疗方案“糖皮质激素逐步减量法”。深圳市第三人民医院禹弘、陈军等撰文“2019年欧洲肝病学会药物性肝损伤指南更新要点和中国实践”指出，新版欧洲肝病学会DILI指南对急性和慢性DILI诊断做出重新定义，对免疫检测点抑制剂及抗结核药物停药标准提出了明确指导意见，并对一些特殊表型的DILI做出概括，强调对于草药和膳食补充剂导致的DILI应予以高度重视，对我国DILI诊治具有很好的参考价值。昆明医科大学第二附属医院杨雪、杨晋辉等撰文“药物性肝损伤的研究进展”，总结了近年来DILI的相关进展包括可疑药物、危险因素、发病机制、病理特点、临床分型和表现、诊断标准及评估、网络数据库研究等，以期为 DILI的早期诊断、临床分型、指导治疗、判断预后等提供更多参考。上海中医药大学附属曙光医院罗琼、刘成海等撰文“50例中草药与西药致药物性肝损伤的肝组织病理学特点比较”，为DILI诊断特别是HILI诊断提供新的病理学特征和依据。

面对DILI这一日益严峻的挑战，以及公众对用药安全更高的需求，通过我国临床专家与药学专家合作努力，正在积极创新符合中国国情的DILI精准诊-治-防技术体系。但限于准备时间，很多优秀稿件未能收录到本次专栏，仅能撷英数篇，希冀抛砖引玉，为促进DILI研究不断深入提供一些启示，推动DILI防控向精准化发展，为破解DILI诊疗及防控提供“中国方案”。