肾移植术后抗菌药物耐药群体特征分析

杨伟杰，陈杰（.惠州市中大惠亚医院药剂科，广东 惠州 5608，.中山大学第一附属医院，广东 广州 50080）

随着移植技术的不断完善，手术的成功率不断提高。影响肾移植患者生命的关键是移植术后感染的问题，尤其是移植术后患者服用免疫抑制剂导致感染加重的问题更加突出。叶青等［1］报道肾移植术后感染率为31.25%。另外，移植器官供体的感染情况也密切影响着受者术后感染，供者来源性感染［2］（donorderived infection，DDI）也是当前重要的危险因素。 有文献报道确诊DDI 的病死率高达55.7%［3］。本文回顾性分析2016 — 2018 年肾移植术后细菌病原学分布及耐药性变迁情况，为肾移植术后患者经验性选用抗感染方案提供一些借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料：回顾性分析2016 年1 月—2018 年 12 月中山大学第一附属医院肾移植科共收入的 3 509 例患者资料，其中住院期间行肾移植手术有603 例，其中疑似感染的患者有367 例，其中男性250 例（68.12%），女性117 例（31.88%），平均年龄（36.54±14.80）岁。

1.2 统计学方法： 利用HIS系统导出肾移植科2016年 1 月1 日—2018 年12 月31 日行期间行肾移植手术患者的基本信息、相关病原学情况及药敏报告等。

1.2.1 疑似感染的判断依据：对应感染部位培养出病原菌或患者体温超过38℃。

1.2.2 药敏报告：参照CLSI 2018 年标准进行解读。

2 结 果

2.1 药敏报告标本的来源：培养出的400 株菌来源于353 个标本，平均每个标本培养出1.13 株菌。标本主要来源于尿液117 例（33.14%），引流液88 例（24.93%），导管47 例（13.31%），血液29 例（8.22%），组织14 例（3.97%），静脉插管、痰各12 例（3.40%），体液、分泌液各8 例（2.27%），其他18 例（5.10%）。

2.2 细菌学分布：2016 — 2018 年肾移植术后367 例疑似感染的患者共培养出400 株菌。其中革兰氏阴性菌226 株（56.50%）、革兰氏阳性菌174 株（43.50%）。革兰氏阴性菌排名前4 位分别是大肠埃希菌61 株（15.25%）、肺炎克雷伯菌51 株（12.75%）、铜绿假单胞菌31 株（7.75%）、鲍曼不动杆菌20 株（5%）。革兰氏阳性菌排名前4 位的分别凝固酶阴性葡萄球菌59 株（14.75%）、屎肠球菌44 株（11%）、粪肠球菌39 株（9.75%）、金黄色葡萄球菌20 株（5%），见表1。

2.3 耐药性分析

2.3.1 革兰氏阴性菌（表2）：大肠埃希菌对碳青霉烯类抗菌药物全敏感。对喹诺酮类耐药率在50%左右波动，环丙沙星整体耐药率高于左氧氟沙星。 三代头孢中头孢曲松耐药率在70%左右，但头孢他啶以及头孢吡肟（四代头孢）的耐药率在25%左右。复方磺胺甲唑、氨苄西林耐药率在70%以上。 氨基糖苷类中阿米卡星的耐药率低于庆大霉素。对含酶抑制剂哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦保存较好的敏感性。2016 — 2018 年超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBL）检出率分 别为65%、78.9%、70%。

肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率均在50%以下，亚胺培南耐药趋势上升明显，上升速度快。厄他培南2016 — 2017 年耐药率有所上升，但2018 年耐药率有所回落。对喹诺酮类的耐药呈上升趋势，2018 年左氧氟沙星耐药率达78.6%。对头孢曲松耐药率均在50%以上，头孢他啶、头孢吡肟耐药率呈上升趋势，上升速度快，其中2018 年头孢他啶、头孢吡肟耐药率均高达70%以上。对2016 — 2017 年庆大霉素、妥布霉素耐药率呈上升趋势。对复方磺胺甲噁唑耐药率呈上升趋势，但增长速度相对缓慢。 对氨苄西林耐药率高。2016-2018 年ESBL 检出率分别为56.2%、82.4%、63.6%。2016 — 2018 年耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌检出率分别是26.3%、35.3%、42.9%。

铜绿假单胞菌对多黏菌素全敏感。对碳青霉烯的耐药率相对于大肠埃希和肺炎克雷伯菌要高， 其中美罗培南的耐药率呈逐年上升趋势，2016 — 2017 年耐药率上升明显，2018 年耐药率上升有所减慢。2016 — 2017 年亚胺培南的耐药率显著高于美罗培南，2018 年亚胺培南的耐药率与美罗培南相似。对氨基糖苷类、喹诺类耐药率呈下降趋势，耐药 率均低于等于40%。头孢他啶和头孢吡肟耐药率均在40%以上，其中2016 — 2017 年耐药率有所上升，2018 年耐药率均有所下降。对含酶抑制剂哌拉西林他唑巴坦整体耐药率低于头孢哌酮舒巴坦，其中哌拉西林他唑巴坦整体耐药率均低于等于20%，头孢哌酮舒巴坦耐药率呈逐年下降趋势。2016 — 2018 年耐碳青霉烯铜绿假单胞菌检出率分别是60%、 77.8%、43.8%。

鲍曼不动杆菌对替加环素全敏感，对亚胺培南耐药率均在50%以上。对头孢曲松100%耐药。对氨基糖苷类药物妥布霉素、庆大霉素耐药率均在50%以上。对喹诺酮类耐药率较高，其中左氧氟沙星耐药率低于环丙沙星。对含酶抑制剂哌拉西林他唑巴坦和头孢哌酮舒巴坦耐药率均在50%以上。对复方磺胺甲噁唑耐药率均在40%以上。2016 — 2018 年耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌检出率分别是80%、50%、71.4%。

2.4.2 革兰氏阳性菌（表3）：凝固酶阴性葡萄球菌对利奈唑胺全敏感。对万古霉素仅在2016 年发现一株耐药菌，2017 — 2018 年均未发现耐万古霉素的凝固酶阴性葡萄球菌。对替加环素、四环素、 利福平的耐药率均在30%以上，处于相对较低水平。 庆大霉素、复方磺胺甲噁唑耐药率均在50%以下。喹诺酮类耐药率均在60%以下，其中左氧沙星 2018 年耐药率上升明显。红霉素耐药率均在60%以上。克林霉素耐药率均在40%以下。青霉素G 耐药率均在90%以上。苯唑西林耐药率均在80%以上。2016 —2018 年耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌检出率分别是100%、86.7%、90.6%。

屎肠球菌对利奈唑胺、万古霉素、替加环素全敏感。对四环素耐药率逐年降低，2018 年对四环素全敏感。对喹诺酮类耐药率均在80%以上，耐药率都逐渐上升。对红霉素耐药也在耐药率均在80%以上。对青霉素G、苯唑西林耐药率高达90%以上。整体的耐药情况比粪肠球菌严重。

粪肠球菌对利奈唑胺、万古霉素、替加环素、氨苄西林全敏感。对青霉素G 耐药率低，2016 — 2017 年 均为全敏感，2018 年耐药率有所上升为12.5%。对喹 诺酮类耐药率均低于30%，但呈逐年上升趋势。 红霉素耐药率均高于50%，耐药率呈逐年上升趋势。

金黄色葡萄球菌对利奈唑胺、万古霉素全敏感。青霉素G 的耐药率均在70%以上，且呈逐年上升的趋势。对四环素耐药2016 — 2017 年呈上升趋势， 且耐药率均在50%以上。对利福平、替加环素耐药率2016、2018 年均为全敏感，2017 年耐药率分别为20%、40%。对喹诺酮类左氧氟沙星、环丙沙星、 莫西沙星，2016 年均全敏感、2017 年耐药率均为60%，2018 年耐药率莫西沙星与左氧氟沙星一致。 苯唑西林耐药率2016 — 2017 年呈上升趋势，2018 年有所回落。2016 — 2018 年耐甲氧西林金黄色葡萄球菌检出率分别是25%、60%、18.2%。

3 讨 论

了解肾移植术后患者的感染情况及相关抗菌药物耐药情况变迁，对提高临床合理选用抗感染方案有重要意义。同时还应结合患者个体情况、感染部分、药物PK/PD 等选择合理的抗感染药物，避免不合理使用导致耐药性加剧。

3.1 病原学的分布：本文报道肾移植术后革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌占比将近1：1，与伏媛等［4］报道相比，明显本院革兰氏阳性菌检出要高很多。 主要本院凝固酶阴性葡萄球菌培养出的数量较多。2016 — 2018 年期间本院铜绿假单胞的百分比呈逐年上升趋势，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌的百分比呈逐年下降趋势，与2016 — 2018 年CHINET 数据云报道相比铜绿假单胞菌和大肠埃希菌的趋势一致，但肺炎克雷伯菌的趋势是相反。阳性菌中以凝固酶阴性葡萄球菌为主要，凝固酶阴性葡萄球菌常定植人体表面，提示血培养前要充分消毒皮肤表面， 避免污染。

3.2 耐药性分析

3.2.1 大肠埃希菌：大肠埃希菌作为临床上最常分离出的肠杆菌科细菌之一，其耐药机制研究热点灭活酶。主要包括耐碳青霉烯酶、头孢菌素酶（AmpC 酶）以及ESBL。大肠埃希菌对喹诺酮类、头孢曲松耐药率相对较高，主要原因可能由于本院对该类药物使用量过大。大肠埃希菌ESBL检出率高，有文献报道［5］， 抗菌药物使用量与大肠埃希菌耐药率相关性，规范抗菌药物的合理使用成为防范耐药率上升的重点措施。含酶抑制剂的耐药性相对比较稳定，主要可能与本院加强含酶抑制剂的管理有关。本文还没发现碳青霉烯耐药的大肠埃希菌与刘小华等［6］报道相类似。要防范好耐碳青霉烯的菌出现，主要做到避免碳青霉烯类抗菌药物的滥用，严格开展《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则》［7］规范临床用药。

3.2.2 铜绿假单胞菌：铜绿假单胞的耐药机制较复杂，铜绿假单胞菌对具有抗铜绿作用的三代头孢、喹诺酮类、氨基糖苷类以及四代头孢都保持较好的抗菌活性。对碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌于2018 年有所回落，主要由于本院加强对碳青霉烯类抗菌药物的管理，但是耐药情况还是十分严峻。因此，肾移植术后患者临床需覆盖铜绿假单胞菌可选择具有抗铜绿活性三代头孢，严重感染时可考虑联用氨基糖苷类或喹诺酮类。

3.2.3 肺炎克雷伯菌：肺炎克雷伯菌检出ESBL 的耐药率在50%以上，其中耐碳青酶烯类肺炎克雷伯杆菌（carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKP）的检出率更是逐年上升。目前CRKP 耐药机制主要包括产灭活酶、外排泵、生物膜、膜孔蛋白缺失等［8］。碳青酶霉酶包括A、B、D 三类，其中以A 类的KPC 酶，而最常见KPC2 型。因此，肾移植术后患者临床需覆盖CRKP 主要以多黏菌素或替加环素为基础进行联合。

3.2.4 凝固酶阴性葡萄球菌：甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌检测出率居高不下，但目前还未发现耐万古霉素的凝固酶阴性葡萄球菌。临床上需覆盖凝固酶阴性葡萄球菌可选用万古霉素或利奈唑胺。选择抗菌药物前明确是否为致病菌。

3.2.5 屎肠球菌：屎肠球菌耐药性明显较粪肠球菌严峻很多，这与文献报道相似［9］。屎肠球菌对四环素、青霉素、红霉素、喹诺酮类药物耐药率高，目前还未发现耐万古霉素的屎肠球菌。临床上需覆屎肠球菌时可选用万古霉素、利奈唑胺或替加环素。

3.2.6 粪肠球菌：粪肠球菌对青霉素和喹诺酮类抗菌药物一直保持敏感性较好，这与文献报道相类 似［10］，临床上需覆盖粪肠球菌是可选用青霉素类药物。目前还未发现耐万古霉素的粪肠球菌，因此，临床一般不推荐粪肠球使用万古霉素，减少不必要万古霉素使用，可延缓细菌耐药的发生。

3.2.7 金黄色葡萄球菌：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌检出率2016 — 2017 年呈上升趋势，2018 年回落明显。针对该情况临床需覆盖金黄色葡萄球菌考虑先选用苯唑西林或一、二代头孢，并及时根据药敏结果情况决定是否需要调整方案。

4 总 结

根据肾移植术后患者培养的细菌分布及药敏结果中的耐药性情况分析，可以给当前患者选用抗感染方案提供一定的参考意见，但还需结合患者个体情况及药物PK/PD 情况，选择适合的经验性方案，同时治疗过程中根据药敏结果及时调整抗感染方案。另外，区分分离菌是污染、定植还是致病，避免抗菌药物滥用。目前细菌耐药情况不容小觑，临床上需加强抗菌药物管理，避免不合理使用是防止耐药性加剧的重要措施。