网膜素-1与缺血性脑卒中相关关系的研究进展

2020-12-19毕鹏翔郭艳芹姚丽群罗海龙

中国血液流变学杂志 2020年3期

刘璐，毕鹏翔，董妍，郭艳芹，姚丽群，罗海龙

（1.牡丹江医学院，黑龙江牡丹江 157000；2.牡丹江医学院附属红旗医院神经内科，黑龙江牡丹江 157000）

缺血性脑卒中是目前最常见的脑卒中类型，占所有卒中病例的70%～90%，是全球第二大常见的死亡原因，也是导致长期残疾的主要原因[1]。最近的研究发现，脂肪组织（尤其是白色脂肪组织）是一种非常活跃的内分泌器官，它分泌多种具有生物活性的信号分子，统称为脂肪细胞因子或脂肪因子，包括激素和活性因子[2]。网膜素-1（omentin-1）是一种由内脏脂肪组织释放的脂肪细胞因子，与代谢综合征、糖尿病和高血压、卒中有关[3]。本文旨在说明omentin-1在缺血性脑卒中的病因学、危险因素、严重程度及预后的相关研究。

1 Omentin-1概述

Omentin-1，也被称为intelectin-1，最初被鉴定为一种可溶性半乳呋喃糖结合凝集素。Omentin-1形成二硫键连接和N-糖基化三聚体。具有两种高度同源的亚型，即omentin-1和omentin-2。Omentin-1是人体血浆中主要的循环亚型[1,3]。Omentin-1主要在内脏脂肪基质血管细胞中表达，但也在肺、心、胎盘和卵巢组织中表达[1]。作为一种新型的脂肪因子，omentin-1具有抗细胞凋亡、抗氧化、抗炎等作用[3]。临床研究表明，omentin-1可作为肥胖、代谢紊乱（包括胰岛素抵抗、糖尿病和代谢综合征）以及动脉粥样硬化性心血管疾病的生物标志物。

2 Omentin-1与缺血性卒中的相关危险因素

2.1 高血压高血压是心脑血管疾病最常见和已知的危险因素，是一种与内皮细胞功能障碍相关的疾病，与一些脂肪因子和促抗炎细胞因子有关[4]。其中，在Kazama等[5]的研究中首次证实了omentin-1抑制平滑肌细胞（smooth muscle cell, SMC）迁移和血管结构重构。其一，证明omentin-1通过NOX/O2-/p38/HSP27途径阻止血小板源生长因子-BB（platelet-derived growth factor BB, PDGF-BB）诱导的SMC迁移，这至少部分是omentin-1抑制颈动脉内膜增生的原因。其二，由于SMC炎症对血管新生内膜的形成也很重要，omentin-1在SMC中具有抗炎作用，omentin-1可能通过抗炎机制阻止新生内膜的形成。Omentin-1抑制PDGF-BB诱导NOX激活。Omentin-1通过抑制NOX激活抑制肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF- α）诱导的SMC炎症反应。以上说明了通过SMC迁移的血管结构重构是慢性高血压发生发展的关键过程之一。考虑到肥胖患者血中omentin-1水平的降低，提示omentin-1可能是一种很好的保护脂肪细胞因子，可以对抗肥胖相关的心血管疾病，包括高血压。所以，omentin-1可能通过与抗炎和促炎细胞因子，微量元素和氧化应激途径的复杂相互作用参与高血压的发生及发展。

2.2 心房颤动心房颤动是导致缺血性脑卒中的主要病因之一。在Tao等[6]的研究中首次研究了omentin-1与心房颤动相关性。首先，在研究中提出与健康的对照组相比，心房颤动患者omentin-1浓度降低。与持续性心房颤动患者和阵发性心房颤动患者相比，永久性心房颤动患者omentin-1浓度较低。与阵发性心房颤动患者相比，持续性心房颤动患者omentin-1浓度明显降低。心房颤动患者omentin-1浓度与左心房直径呈负相关。说明omentin-1浓度与心房颤动和心房重塑有关。其次，炎症是心房颤动发生的潜在机制之一，心房颤动患者的循环炎症指标升高。推测omentin-1通过抑制炎症参与心房颤动的发生机制。其中，omentin可抑制肿瘤坏死因子诱导的内皮细胞血管炎症。这些炎症标志物可以预测心房颤动的发展和复发。最后，omentin-1可能通过抑制肥胖或调节脂质代谢对心房颤动的发展和持续有保护作用。所以，omentin-1可能通过心房重塑、脂质代谢以及抗炎机制等影响心房颤动，从而影响缺血性脑卒中。

2.3 糖尿病在过去几十年里，世界大多数地区2型糖尿病的患病率大幅增加。糖尿病患者更容易发生心脑血管并发症[7]。2型糖尿病中促炎性脂肪因子与保护性脂肪因子的平衡被破坏，可视为脂肪组织功能障碍，部分促进了糖尿病并发症的发病机制。其中，omentin-1被认为是2型糖尿病患者内皮功能的一种新的生物标志物[8]，作为2型糖尿病患者血管功能障碍的有用生物标志物。在不同性别及年龄段的人群，omentin-1水平是不同的。例如，在糖耐量受损和2型糖尿病患者以及患有多囊卵巢综合征的超重胰岛素抵抗妇女中，观察到omentin-1水平的降低。与无胰岛素抵抗的肥胖儿童相比，患有胰岛素抵抗的肥胖儿童血清网膜蛋白水平较低[9-10]。目前还没有关于2型糖尿病青少年中的omentin-1的数据[11]。在分子机制上，可知omentin-1可以调节胰岛素的功能[12]。Omentin-1已经被证明可以增加胰岛素敏感性和增强胰岛素介导的Akt-磷酸化（Akt phosphorylation）和脂肪细胞葡萄糖摄取[3]。高糖诱导的内皮功能障碍是糖尿病血管并发症发生的关键起始因素。在Liu等[8]的实验中证实omentin-1通过抑制内质网应激和氧化应激，通过激活AMPK/PPARδ通路增加NO的产生，从而保护高糖诱导的血管内皮功能障碍。而且，Liang等[7]提出提高血液中omentin-1水平可能是治疗糖尿病心血管疾病的一种新的治疗策略。需要更多的实验研究和大规模的前瞻性临床研究来阐明omentin-1在2型糖尿病患者动脉粥样硬化过程中的实用价值。总体来讲，omentin-1浓度降低可能是妊娠期糖尿病和2型糖尿病的重要指标。需要更多的研究来验证这一假设，并评估omentin-1浓度在1型糖尿病中的作用。

2.4 肥胖肥胖是心血管疾病的危险因素，是血栓栓塞性疾病、高血压、心律失常、动脉粥样硬化、缺血性心脏病和心力衰竭的危险因素[13]。肥胖患者的脂肪组织可以产生多种促炎因子（leptin，chemerin，resistin），同时抑制抗炎脂肪因子（如adiponectin和omentin-1）的分泌[2,14-15]。一些研究数据说明，与瘦人相比，肥胖和超重人群中omentin-1的浓度以及omentin-1基因表达水平显著降低[6]。Omentin-1浓度与BMI、腰围呈负相关。在减重和有氧训练后，omentin-1浓度显著升高。Omentin-1的功能是作为一种脂肪因子，减轻血管炎症。从分子机制上解释，omentin-1通过AMPK/eNOS信号通路抑制JNK活化，从而抑制体外培养的内皮细胞的炎症反应[16]。Omentin-1可能通过抗炎机制调节肥胖相关的代谢和心血管疾病[17]。总结来说，omentin-1是肥胖相关代谢和心血管疾病的有用生物标志物。肥胖患者中omentin-1的水平降低[13]，可能是其内皮功能障碍的早期标志[18]。而且还需要进一步的研究来阐明介导omentin-1心血管保护作用的受体介导的信号事件，以及使用小鼠遗传模型研究omentin-1在肥胖并发症调控中的体内作用[17]。

2.5 血脂 Omentin-1水平与血脂异常呈负相关。其中在Zhou等[19]的研究中，omentin-1浓度和高密度脂蛋白、总胆固醇水平呈正相关，和高脂血症、BMI呈负相关。其在调节胆固醇合成中的作用可能是AMPK被激活的结果，AMPK是内源性胆固醇合成的强抑制剂[20]。此外，Panagiotou等[21]没有证实在心血管疾病风险增加的人群中omentin-1与高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平之间的关系。因此，omentin-1与血脂的相互关系在不同人群中仍需进一步的研究证实。

3 Omentin-1对缺血性脑卒中相关关系

3.1 Omentin-1与动脉粥样硬化之间的关系缺血性脑卒中通常由急性血栓形成引起，急性血栓形成是由不稳定的动脉粥样硬化斑块或血管狭窄引起的。Omentin-1可能是预测急性缺血性脑卒中患者颈动脉斑块不稳定性的生物标志物。在Xu等[1]的研究中证明缺血性脑卒中患者中，较高的omentin-1水平与颈动脉斑块不稳定呈负相关，但与中度-重度颈动脉狭窄或闭塞无关。动脉血管易损区内皮内膜的功能障碍可能导致动脉粥样硬化性心血管疾病的病理生物学[3]。Chen等[12]的研究结果可知omentin-1避免了游离脂肪酸（free fatty acid, FFA）诱导的人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells, HUVECs）增殖和移动能力受损。它降低了HUVECs对损伤的反应，并抑制了FFA诱导的HUVECs的促炎状态，降低了损伤后HUVECs上THP-1细胞的数量，抑制了FFA诱导的HUVECs促炎症反应。omentin-1可部分改善FFA诱导的内皮细胞损伤的能力及其作为抗动脉粥样硬化脂肪细胞因子的潜在作用。细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1）表达水平在动脉粥样硬化病变中增加。单核细胞趋化蛋白（monocyte chemotactic protein-1, MCP-1）可以在病变中募集和积聚单核细胞，并加速动脉粥样硬化的发展。同样，在Chen等[12]的研究中棕榈酸（palmitic acid,PA）（体内代表性的FFA）处理可抑制HUVECs的增殖和迁移能力。这些能力可能会促进单细胞内膜修复，对于血管内皮完整性至关重要。与PA处理相比，omentin-1共同处理增加了S和G2细胞的比例，从而刺激了HUVECs分裂。HUVECs单独暴露于PA后，ICAM-1和MCP-1的表达水平也被上调。Omentin-1还挽救了PA诱导的HUVECs迁移能力受损。以上提示，omentin-1通过影响粥样斑块的稳定性、动脉狭窄、内膜厚度参与动脉粥样硬化的形成与发展，以及从分子机制上解释了omentin-1可能有助于维持血管内皮完整性，抑制了内皮细胞的移动与增殖，抑制促炎反应及动脉粥样硬化病变的增加。并且，omentin-1可通过AMPK/Akt信号通路减轻动脉钙化[22]。Watanabe等[23]也首次提出omentin-1可能是动脉粥样硬化的一种新的治疗靶点。因此，omentin-1可以通过斑块的完整性、动脉的狭窄程度、血管内皮完整性、改善内皮细胞损伤能力、减轻动脉钙化，影响动脉粥样硬化形成与发展，且可以作为动脉粥样硬化的一种新的治疗靶点。

3.2 Omentin-1与缺血性脑卒中严重程度的关系在严重程度方面，急性脑梗死（acute cerebral infarction,ACI）患者入院时omentin-1水平明显较低[24]。低水平的omentin-1与脑卒中严重程度有关（由NIHSS和梗死面积定义）[3]。Omentin-1水平与缺血性脑卒中发生风险呈负相关[25]。

3.3 Omentin-1与缺血性脑卒中预后的关系一些脂肪因子，如瘦素、脂联素、视黄醇结合蛋白4和白介素-6已被发现，并被认为是预测脑卒中风险和功能预后的生物标志[3]。在预后方面，早期预测预后可改变脑卒中治疗策略和改变卒中结局。在Wu等[3]的研究中表明低水平omentin-1可能是一个独立的预测不良中风结果。且低水平omentin-1可能通过血管舒张、内皮细胞功能障碍、胰岛素抵抗、糖代谢异常和炎症反应等途径参与功能不良结局的发生。此外，omentin-1可显著提高NIHSS评分的预后预测准确性。高水平omentin-1（＞43.10 ng/mL）与动脉粥样硬化性ACI后90 d不良的功能预后呈负相关[24]。缺血性脑卒中患者中，高水平omentin-1与功能不良的预后呈负相关[26]。Omentin-1可能是预测急性缺血性脑卒中患者不良功能结果的生物标志物[26]。但omentin-1对脑卒中预后的作用机制有待进一步论证。在死亡率方面，在缺血性卒中患者中，高omentin-1与降低1 年死亡率相关[27]。总之，omentin-1可能是判断中风及其严重程度及预后的有希望的指标。