器官移植领域治疗药物监测

张相林（中日友好医院药学部，北京 100029）

药物治疗是器官移植发展的基石，血药浓度监测是目前器官移植术后开展免疫抑制个体化治疗的主要药学手段，是开展治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）的主要方式。那么测定了血药浓度是否就实施了TDM 呢？是否就达到了药物治疗的目的和发挥了药学作用呢？不尽然，目前TDM 在器官移植中尚未发挥应有的药学作用。

器官移植是现代医学发展最快、取得成就最伟大的学科，从1972 年成功实施中国大陆首例肾脏移植，至2017 年我国实施器官移植手术超过 1.6 万例，具有器官移植资质的医院已经达到了178 所。移植器官涉及肾脏、肝脏、肺脏、心脏以及骨髓等，移植质量居国际前列，肾脏移植术后1 年、3 年肾存活率分别已经达到了97.9%和92.65%，肝移植患者术后1 年、3 年、5 年的生存率分别为84%、75%、71%［1］。肺移植是目前终末期肺疾病的一种可广泛接受且有效的治疗手段，据国际心肺移植协会(International Heart and Lung Transplantation Association，ISHLT)报告，截止到2016 年6 月，已经登记并完成了60 107 例肺移植手术［2］。我国肺移植起步于1979 年，全国肺移植总量约939 例，移植经验和技术得到高度 认可［3］。

虽然成绩斐然，但免疫抑制和感染控制、免疫抑制药物并发症（感染、肿瘤、周围神经病变、头痛、 癫痫发作等）、PK/PD 个体差异、复杂度合并用药、量效关系预测等问题仍然是影响术后患者存活和生命质量的突出问题［4-5］。认识TDM 并发挥其药学作用，就可最大化解决这些问题并使患者获益最 大化。

1 TDM 是什么？

以个体化治疗为核心的TDM 是提高供体成活、改善受者生命质量的重要医疗手段，兴起于20 世纪70 年代，在80 年代由于器官移植医学的发展需要奠定了在临床的必要地位，学科从而获得较大的临床发展。

TDM 是研究药物个体化治疗的药学实践科学，在器官移植领域可为术前、中、后提供全面的药物治疗个体化方法和技术支撑。经过多年的实践认识，国内医院药学专家于2019 年对TDM 形成一个共识［6］：TDM 是一门研究个体化药物治疗机制、技术、方法和临床标准，并将研究结果转化应用于临床治疗以达到最大化合理用药的药学临床学科。通过测定患者体内的药物暴露、药理标志物或药效指标，利用定量药理模型、以药物治疗窗为基准、制订适合患者的个体化给药方案。其核心是个体化药物治疗。国际治疗药物监测和临床毒理协会（International Society for therapeutic drug monitoring and clinical toxicology，IATDMCT）是由世界多国的临床药理、临床化学、病理毒理、医学等专家组成的泛国际民间学术组织，他们认为［7］：TDM 是一门多学科临床专业，旨在基于临床经验或临床试验已证明其在普通或特殊人群中的改善结果，通过个体化调整药物剂量来改善患者照护。它可以先基于药物遗传学、人口统计学和临床信息，和/或后基于药物血液浓度的 （药代动力学监测）和/或生物标志物（药效学监测） 测定。

药物治疗是一个复杂的生物生命调节过程， 从TDM 概念可看出其内容涉及药物分析、生物化学、药理、药剂、流行病等多种基础学科，要认识、掌控药物治疗的过程和结果，TDM 和其他学科一样，就必须广泛汲取多学科提供的个体化信息获取、计算、归纳和干预的一切必要的理论、技术和方法，建立系统的药学专业学科知识 生态。

2 TDM 在器官移植中可发挥哪些作用？

2.1 测定血药浓度：血药浓度测定是TDM 采用的最常用方式，目的是了解体内药物暴露及药代动力学（pharmacokinetics，PK）状态，依此调整给药方案。免疫抑制剂个体差异大、治疗窗窄、药物影响因素复杂、药物并发症多，所以测定环孢素（cyclosporine，CsA）、他克莫司（tacrolimus，Tac）、霉酚酸酯（mycophenolate，MMF）、西罗莫司（sirolimus，SIR）、依 维 莫 司（everolimus，EVR） 血药浓度，优化方案保证疗效，剂量最小化［8］。药师通过测定血药浓度，根据用药方案和患者情况就可以判定患者的药物暴露和处置状态，从而协助医师调整完善用药方案。

由于患者个体差异、生理病理状况、合并用药影响和药品剂型变化等，要控制药物暴露在有效浓度范围需要做很多工作：建立可靠的药物、相关基因或其他标志物分析测定方法，不同的分析方法、监测点要考虑校正系数、量效关系使用数学模型的条件、权重和相关性，有效浓度范围的可信区间、适用人群、治疗浓度水平的毒副作用、不良反应等。达到有效浓度范围一般来讲大部分适应证人群会获得满意的治疗预期。

目前用于测定血药浓度的方法主要有免疫测定、液质联用测定两类方法，以专属性强、灵敏度高、检测覆盖大和高通量为特征的超高效液相联用串极质谱会提供更强大的TDM 技术支持，应用愈来愈成为趋势［9］。

2.2 检测药物基因多态性：基因多态性检测应用在器官移植TDM 中的研究也较为常见，涉及基因有CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9、CYP2E1、POR、UGT2B7、UGT1A9、MDR1、ABCB1、ABCC2，ABCG2、SLCO1B1、TNF、IL2、IRF5、TGFB1、NFKBIA、IL10、IL23R、NFAT 和CCR5 等20 余种，有PK 相关基因，也有PD 基因，还有预测排次反应风险基因。Cilião 等［10］研究发现，Ⅱ相代谢酶基因rs7662029（UGT2B7）表现出对移植物有保护作用（1.85 倍），而rs6714486（UGT1A9）可使移植物排斥风险增加1.6 倍；药物转运蛋白基因rs2231142（ABCG2）显示可降低移植物排斥风险1.92 倍，免疫因子基因rs10889677（IL23R）使移植物排斥风险增加1.9 倍，这些标记可以改善医疗决策，避免不良反应。

CYP3A5/4、P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp，MDR1）、ABCB1 基因多态性可影响药物的PK 状态，在个体方案制订和合并用药中应注意调整剂量和间隔［11］。CYP3A4*1/*1 与CYP3A4*1/*1B 基 因 型 患者相比，接受的CsA 平均剂量最低，血中平均药物浓度较高。在MDR1 3435C ＞T 多态性的情况下，观察到CC 基因型的患者接受比CT 和TT 基因型患者更低剂量的CsA，血液中的平均药物浓度仍然 相当[12]。

钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor， CNI），例如CsA 和Tac，是CYP3A5 和P-gp ( MDR1） 的底物，经常因与伏立康唑或质子泵抑制剂一起合用增加CNI 的血药浓度，主要是受CYP2C19 和CYP3A5 多态性的影响[13]。

2.3 寻找药理生物标志物：血药浓度测定反映了患者药物暴露程度，可以了解患者药代动力学差异和变化，通过调整给药方案达到使药物暴露统一到治疗窗，但仍然解决不了因药效动力学差异带来的药物效应差异问题。因此，寻找药理生物标志物以求控制PD 个体差异成为TDM 研究的重要 内容。

Iwasaki 等［14］研究发现：CNI，如CSA 和Tac，细胞因子抑制是患者管理的关键因素。EVR 显示出对IL-2、IL-10、IL-21 和γ-干扰素水平的中度抑制，低浓度的CsA 或Tac 和EVR 合用有药效添加效果，而在高浓度未见添加效应。EVR 可以与低剂量的CNI 组合有效地抑制受体免疫细胞的活化， 通过防止移植物排斥和减轻CNI 诱导的副作用来最大化临床益处。

Fukuda 等［15］前瞻性研究了儿童肾移植患者，发现肌苷—磷酸脱氢酶（inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH） 活 性 可 作 为 霉 酚 酸（mycophenolic acid，MPA）诱导的免疫抑制生物标志物，IMPDH 抑制与MPA 浓度密切相关，IMPDH活性可作为指导儿科人群所需MPA 暴露初始水平的早期标志物。

Millán 等［16］研究，测量p70S6K（70 kDa 核糖 体蛋白S6 激酶）活性、p70S6K 磷酸化（P-p70S6K）或P-S6 蛋白表达，可作为西罗莫司（sirolimus，SRL）或Evr 的药理生物标志物用于药效学评估。

Wu 等［17］研究单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）对FK506 结 合 蛋 白（FK506 binding protein，FKBP）-钙调蛋白（calmodulin，CaN）-活化T 细胞核因子（activated T nuclear factor，NFAT）信号通路对Tac 的有效性和安全性的潜在影响，146 例中国肾移植患者术后随访2 年，FKBP1A rs6041749 C 等 位 基 因 携 带 者具有更高的肾小球滤过率恶化风险，可以作为预测肾移植患者的同种异体移植功能的生物标 志物

在肾移植患者的术后治疗的多项研究中，业已证明表征NFAT 调控的基因表达，作为进一步个体化Tac 治疗的潜在药效学生物标志物。Tac 可以抑制NFAT 调控基因表达，并呈浓度依赖关系。并验证了不同实验室开展分析检测的一致性和可靠性，常规监测具有可行性［18-20］。此外，CNI 诱导的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是移植的严重并发症，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白和肾损伤分子-1 是非侵入性尿生物标志物，被认为对CNI 诱导的AKI 高度敏感［1］。

2.4 建立量效关系模型：定量模型是建立药品-血 药浓度（药物暴露）-药理效应指标-治疗效果关系的重要纽带，也是药物治疗从宏观控制微观、 微观反馈宏观的科研转化反映。

目前多采用的仍然是剂量-血药浓度-药物暴露为基础的药代动力学模型，其中以房室模型为特征的拟合药代动力学、非房室模型线性动力学和群体药代动力学为常见模型，有限采样策略、贝叶斯估算预测药物暴露都有较多的研究和实践探索，也有基于真实世界数据采用人工神经网络或人工智能建立大数据模型试图更准确地计算、预测［21-25］。

在器官移植患者的药物治疗中，不仅存在PK个体差异，也存在PD 个体差异，也就是说，药物浓度控制在有效浓度范围内多数患者和多数情况下会达到预期疗效，但还有一部分患者由于PD 差异会无效或产生毒副作用，这在临床实际中并不少见。基于此，在TDM 中多致力于PK/PD 模型的研究和建立，其中PD 标志物的寻找至关重要。例如，Fukuda 等［15］针对儿童肾移植患者，利用 IMPDH 活性作为霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的PD生物标志物，建立PK/PD 关系模型，通过直接抑制性E（max）模型〔EC（50）＝0.97 mg/L〕描述MPA 浓度和IMPDH 活性之间的总体关系。Thi 等［26］也进行了血浆和单核细胞中MPA 浓度与IMPDH 活性相关性研究，明确了相关关系。Prémaud 等［27］对10 例肝移植患者的研究确认，随着MPA 浓度的增加，CD25（IL-2α 链）和CD71（转铁蛋白受体）表达和T 细胞增殖明显降低，建立基于此PK/PD 模型可能会更有效地实施霉酚酸酯TDM。

但监测可能会受到任何实际工作误差的影响。Sarem 等[28]针对临床监测采样时间偏差（sampling time deviation，STD）对治疗决策和结果的影响做了一项研究。回归限制采样策略方法（regression limited sampling strategy，R-LSS）基于在选定时间点抽取的少量血液样本，已被用作估算浓度-时 间曲线下面积（area under concentration-time curve， AUC）的替代方法。证明了STD 对R-LSS 性能的显著影响。发现R-LSS 对STD 的耐受性不仅取决于采样点的数量，而且更重要的是取决于采样过程的持续时间。敏感性分析表明，发生快速浓度变化的采样点对于R-LSS 的AUC 预测相对更为关键。所以，任何计算预测模型都必须基于正确的信息纳入[29]，由于器官移植生理病理、医疗护理、药物治疗、生活干扰、心理承受等繁杂因素存在，目前的量效关系模型存在数学算法薄弱、临床研究数据贫乏、模型纳入信息不完整、缺少PD 信息和指标、分析和检测等获得个体化信息能力不足等问题，是制约实用性模型建立和发展的主要 因素。

2.5 实施药学照护：临床药师制实施以来，药学照护（pharmaceutical care，PC）对临床合理用药和药物治疗技术支持起到实质性作用，2018 年中国药理学会治疗药物监测研究专业委员的调查显示，在全国有80 余种药物实施TDM，药师对20 万例次监测报告进行了解读和临床干预。

一项研究显示，针对成人患者使用万古霉素、庆大霉素或阿米卡星，住院药剂师提供的TDM、 药物重整、用药教育等干预，研究证明药剂师在优化抗菌药物使用方面发挥了重要的作用［30］。万古霉素、替考拉宁和阿贝卡星治疗抗甲氧西林金黄色葡萄球菌疗效取决于血液中的药物浓度，实施TDM很必要。德岛大学医院血液病房由药师实施TDM干预，回顾性研究表明［31］，积极的药剂师干预可能提高抗MRSA 药物在血液病房患者中的治疗效果。

来自美国圣约翰医院的一项研究显示［32］，药剂 师主导的达比加群抗凝管理。几乎一半的患者（46%）需要在住院期间进行与达比加群治疗相关的药剂师干预。对患者在入院前接受达比加群治疗，18.4%的患者接受了不适当的家庭剂量。达比加群和替代品之间的过渡抗凝剂占药剂师干预的大部分（74.2%），患者从普通肝素转变为达比加群发生频率最高。需要剂量调整或停药的肾功能损害发生在6.3%的患者中，而6.8%的患者发生需要药剂 师干预程序性抗凝治疗。确定住院治疗相对安全，患者很少（1.7%）因出血并发症而需要永久停用达比加群。药剂师在住院期间对达比加群的安全和适当使用做出了重大贡献。

药师参与药物治疗，特别是TDM，专业人做专业事，患者获益更为可靠现实。目前药师在器官移植领域的专业参与与服务尚需要加强。

3 落实TDM 药学作用，提高器官移植治疗获益

器官移植中的药物治疗是个全程、漫长的医疗行为，受多重因素影响，虽然药品的创新上市和医疗技术的提高使得移植结果获得很大改善，但受体长期存活、排斥反应以及免疫抑制用药带来的感染、脏器毒性、心血管风险等诸多问题依然存在［33］，实体器官移植带来的病毒和细菌感染、复杂合并用药引起并发症和相互作用、免疫抑制和感染矛盾等仍然面临着复杂的药物治疗管理 问题［34-35］。

要认识到，血药浓度测定是了解掌握药物暴露、判断PK 特征的标志。药物相关基因检测可判断人体遗传因素对药物PK、PD 的影响，对初始剂量方案制定和药物不良反应鉴别有帮助。找出必要的药理生物标志物，建立基于药品-血药浓度-生物标志物-药效的量效关系模型（PK/PD）有助于药物个体化计算和预测。药师作为药学专业人员参与TDM 对于提高药物治疗效果和服务质量，改善医护患获益很有必要。所以正确认识TDM，发挥TDM 在器官移植中的药学作用，对于器官移植医疗技术的进步、医疗服务的完善以及患者的持续获十分 必要。