维格列汀等DPP-4 抑制剂治疗2 型糖尿病合并肾功能障碍的研究进展

张炯

四川省人民医院肾内科，成都 610072

2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）是一种以胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌减少导致的慢性高血糖为特征的严重代谢疾病［1-4］，而T2DM是慢性肾病的主要病因之一［5-9］，T2DM 患者即使不存在蛋白尿的情况下，其肾功能下降也增加了发生重大心血管不良事件和死亡的风险［10］。强化葡萄糖控制不仅可以降低微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的风险，还可以降低肾小球滤过率（Glomerular Filtration Rate，GFR）的下降率。二肽酰肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4，DPP-4）抑制剂能够通过抑制胰高血糖素样肽 1（Human Glucagon-like peptide-1,GLP-1）降解来改善血糖控制，且具有理想的安全性［10-14］。同时，DPP-4 抑制剂还可能具有减少蛋白尿的疗效［10］。现以维格列汀等为例简述DPP-4 抑制剂对T2DM 肾功能保护作用的相关研究。

1 维格列汀保护肾功能的相关动物实验

1.1 维格列汀对肝脏缺血再灌注后肾损伤的保护作用Sherif 等［15］为考察维格列汀对肝和肾缺血再灌注动物模型是否具有肝肾保护作用，将Wistar 雄性大鼠分为假手术组、缺血再灌注组和维格列汀+缺血再灌注组，后者以10 mg/kg 腹腔注射维格列汀10 d。除肾和肝组织样本外，血液样本还用于生化和组织病理学研究。肝缺血再灌注组血清肌酐、血尿素氮、肝酶、肾组织一氧化氮、丙二醛、肿瘤坏死因子-α 水平明显升高，转化生长因子-β（Transforming Growth Factor β，TGF-β）、Smad 2、Smad 3 和α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth Muscle Actin，α-SMA）表达明显升高，肾脏过氧化氢酶含量较假手术组明显降低。缺血再灌注组肝、肾组织呈现病理学异常。维格列汀显著改善了这些生化指标和组织病理学改变。该研究首次证明TGF-β/Smad/α-SMA 基因表达的上调参与了肝脏缺血再灌注后肾损伤的发病机制，维格列汀通过阻断这些基因的表达而起到改善肾损伤的作用。

1.2 维格列汀和阿托伐他汀联合治疗优于单药治疗的肾保护肥胖患者血脂异常和胰岛素抵抗可导致脂质毒性和细胞损伤。肾脂毒性与脂质代谢受损有关，通过激活炎症、纤维化和细胞凋亡而引起肾损害。Thongnak 等［16］在高脂高果糖饮食诱导的胰岛素抵抗条件下，观察了DPP-4 抑制剂维格列汀和阿托伐他汀联合治疗对肾功能不全和肾损伤相关肾脂毒性的影响。研究中，雄性Wistar 大鼠以高脂饮食喂养，并给予10%果糖饮水16 周。然后，将大鼠分为未治疗组、维格列汀治疗组、阿托伐他汀治疗组和维格列汀+阿托伐他汀联合治疗组，治疗周期共4 周。结果表明，联合治疗能明显改善高脂高果糖饮食大鼠的胰岛素抵抗、血脂异常和肾脏形态学改变。值得注意的是，联合治疗通过增加脂肪酸氧化，降低脂肪酸转运蛋白和脂肪酸合成，使肾脂代谢得到更大改善，从而减少了高脂高果糖饮食大鼠肾脏脂质的积累。研究结果表明，维格列汀和阿托伐他汀联合治疗组通过减轻肾脏炎症、纤维化和凋亡等途径降低肾脏脂质毒性，其疗效显著高于其他单一治疗组。

1.3 维生素D3联合治疗可增强维格列汀肾保护作用Wahba 等［17］的研究旨在阐明氧化应激、炎症、凋亡和促纤维化信号通路之间的相互作用，并将胰岛素抵抗与慢性肾病联系起来。同时，研究维格列汀或维生素D3在果糖/盐诱导的胰岛素抵抗大鼠模型中的肾保护作用。另一个目标是评估维生素D3增强维格列汀肾保护作用的潜在疗效。试验大鼠在果糖/食盐摄入6 周后，出现空腹血糖、胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症、体重显著增加、动脉粥样硬化性血脂异常和高尿酸血症的状态。胰岛素抵抗大鼠口服维格列汀［10 mg/（kg·d）］、维生素D3［10 mg/（kg·d）］或联合用药6 周。在治疗12月后，未治疗组大鼠肾功能明显下降，肾脏氧化应激、炎症、凋亡和纤维化改变、肾组织病理损害及胶原纤维沉积明显增强。维格列汀和维生素D3可逆转高尿酸血症，发挥显著的抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗纤维化作用，而维生素D3作为预防胰岛素抵抗所致肾病的一种辅助治疗药物，值得进一步研究。

2 维格列汀保护肾功能的相关临床试验

2.1 胰岛素联合维格列汀的肾功能保护作用Bayrasheva等［18］的随机对照试验探讨了维格列汀对胰岛素治疗的T2DM 患者肾脏功能的影响。研究者将47 例胰岛素治疗的非蛋白尿、血糖控制理想的T2DM患者，随机分为T2DM 组和估算的GFR ≥60 mL/（min·1.73 m2）组，分别给予胰岛素治疗（对照组）和胰岛素+维格列汀联合治疗（VIG 组）。在治疗前和治疗6个月后，研究者用血清肌酐（Serum Creatinine，EGFRcreat）、胱抑素C（Cystatin C，EGFRcys）和两者合并（eGFRcret-cys）、尿肌酐调节白蛋白（Urinary Creatinine-adjusted Excretion of Albumin，UACR）、Ⅳ型胶原（Type IV Collagen，uCol IV/Cr）和中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白（Type IV Collagen，uNGAL/Cr）来检测GFR。两组患者在年龄和性别上具有可比性［对照组：（60.1±6.1）岁，42.9% 男性；VIG 组：（60.8±5.2）岁，男性39.1%］。治疗6 个月后，对照组主要评估指标无明显变化。与对照组相比，VIG 组的HbA1c、舒张压、低血糖频率和高敏C 反应蛋白水平显著降低；但eGFRcreat、UACR 和uNGAL/Cr 无明显变化，而eGFRcys，eGFRcreat-cys 和uCol IV/Cr 变化显著［分别为+7.0%（3.7～13.3）；+5.1%（1.4～8.5）；（-55.8～-24.4），P＜0.01］。相关分析和回归分析显示这些变化与血糖水平无关。上述结果表明，在T2DM 患者持续胰岛素治疗的基础上中加入维格列汀可降低uCOIV/Cr，增加eGFRcys 和eGFRcreatcys，对T2DM 患者肾脏功能具有保护作用。

2.2 西格列汀与维格列汀等DPP-4抑制剂的肾功能保护比较Kanozawa 等［19］对T2DM 合并肾功能不全的患者进行了多中心、前瞻性、开放标记的临床试验，以评估西格列汀等多种DPP-4 抑制剂对T2DM 患者肾功能和血糖控制的有效性和安全性。研究者根据49 位T2DM 患者的肾功能状况，以25 mg/d 或12.5 mg/d 的DPP-4 抑制剂西格列汀进行替换治疗，上述患者此前接受过超过2 个月的维格列汀、阿格列汀或利拉利汀治疗。6 个月内对患者肾功能、血糖控制及药物费用进行评估。分析结果表明，非血液透析患者肾小球滤过率在更换治疗方案后无显著变化（n=29）。所有患者（包括血液透析患者）的HbA1c 水平均未发生改变（n=20）。活性胰高血糖素样肽-1 水平及其他肾脏参数无明显改变，未发现与药物有关的不良反应。上述试验结果表明，小剂量的西格列汀与其他全剂量DPP-4 抑制剂的有效性和安全性相似。

3 总结与展望

维格列汀等DPP-4 抑制剂是T2DM 合并低GFR 患者改善血糖控制的更为理想选择。在中重度肾功能衰竭患者中有大量的证据表明维格列汀在疗效和安全性方面有很好的临床表现。特别是在适当的剂量调整下，维格列汀可使临床上的重要指标HbA1c 显著降低，且不增加增重和低血糖的风险，即使在严重的慢性肾病患者中也是如此［1］。糖尿病肾病患者队列和小鼠模型的研究表明，DPP-4 活性还与尿白蛋白排泄有着密切的直接关系，研究证实DPP-4 抑制剂具有减少蛋白尿的能力，可改善几种非糖尿病依赖性肾损害模型上的多种肾脏炎症标志物，而这一疗效与糖代谢作用无关［20］。移植后糖尿病是肾移植术后常见的严重并发症，目前还没有预防或延缓这种疾病的治疗方法。为考察维格列汀短期治疗是否可应用于移植后新发T2DM 的高危患者，Gaiffe 等［21］正在展开一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机临床试验。该研究中接受第一次肾移植手术的患者来自法国的10 个移植中心。未来，更多大样本量的临床试验将有助于临床医生更深入地了解维格列汀等DPP-4 抑制剂对肾功能保护作用。