蜂胶抵御SARS-CoV-2感染和COVID-19疾病的潜力（续）

浙江大学动物科学学院，杭州 310058

（续2020年第10期）

四、蜂胶作为抗病毒物质

蜂胶已被用于对抗多种病毒性疾病。动物实验证实蜂胶可用于控制一些人类的病毒，包括流感、2型单纯疱疹病毒和HIV等。研究人员利用1型单纯疱疹病毒的小鼠模型，评价了3种不同胶源植物（Baccharis dracunculifolia，B.eriodata和Myrceugenia euosma）来源的蜂胶乙醇提取物，结果发现3种蜂胶不仅具有直接的抗HSV-1的作用，而且还能刺激小鼠对皮内HSV-1感染的免疫活性。

蜂胶的抗病毒活性在DNA病毒和RNA病毒（脊髓灰质炎病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒）的体外模型（培养细胞）中已被报道。当蜂胶浓度为30μg/ml时，对脊髓灰质炎病毒和疱疹病毒的效果最好，抑制率可达99.9%。当宿主细胞单层被感染并随后在含药物的培养基中培养时，蜂胶成分柯因和山奈酚会使疱疹病毒株细胞内复制的浓度依赖性减少。另一个蜂胶组分槲皮素有同样的效果，但只有在最高浓度（60μg/ml）测试中对各种人类单纯疱疹病毒株起作用，降低了约65%的细胞内复制，同时大约减少了50%的牛疱疹病毒、人类腺病毒、人类冠状病毒和牛冠状病毒的传染性，轮状病毒传染性减少了70%。

五、蜂胶的抗炎和免疫调节特性

图1 蜂胶干扰SARS-CoV-2附着在宿主细胞、病毒复制和病理过程的主要途径

最严重的COVID-19病例需要呼吸机辅助的重症监护，往往导致呼吸机依赖时间延长和死亡，这是对感染过度的炎症反应的结果。SARS-CoV-2感染与升高的趋化因子水平和活化的促炎细胞因子相关，导致非典型肺炎的发展，包括快速呼吸功能障碍和肺功能衰竭。免疫/炎症现象（如细胞因子释放综合征）已被证明是SARS-CoV-2感染的重要死亡因素。与轻度患者相比，COVID19重症患者血清中的促炎细胞因子IL-6、IL-1和TNF-α的水平更高。参与这一免疫过程的分子机制是正在患者身上测试的各种合成药物的靶点，包括环噻奈德、羟基氯喹、伊维菌素和酮咯酸，它们是PAK1受体阻断剂。PAK1在肺中过度表达以应对SARS-CoV-2感染，是细胞因子风暴的关键介质，细胞因子风暴经常导致住院患者死亡。值得注意的是，蜂胶成分是有效的PAK1阻断剂。

有大量证据表明，蜂胶可以减少和减缓炎症性疾病的症状并具有免疫调节特性。动物试验表明，蜂胶可以降低关键的促炎介质IL-6和TNF-α的水平，并增加调节细胞因子IL-10的水平。蜂胶组分山奈酚可以通过ERK-NHkB-cMyc-p21通路来降低IL-6、TNF-α和VEGF（血管内皮生长因子）的水平。巨噬细胞培养物的试验也表明，蜂胶在类风湿关节炎、狼疮和其他自身免疫性疾病中抑制IL-1的产生，IL-1是炎性体炎症途径的重要成分。虽然其作用机制尚不清楚，但这些蜂胶成分在预防慢性炎症疾病方面具有潜在的补充作用。

六、蜂胶具有作为疫苗佐剂的潜力

蜂胶被认为是一种安全的免疫兴奋剂和有效的疫苗佐剂。蜂胶类黄酮有作为佐剂的潜力，能增强血清中的IgG、IL-4和IFN-γ。蜂胶对犬冠状病毒的疫苗具有积极的佐剂作用。在小鼠模型中，蜂胶作为佐剂加入灭活猪疱疹病毒1型疫苗，可刺激细胞和体液反应的增加，增加IFN-γ。蜂胶增强了豚鼠对灭活猪细小病毒疫苗的免疫应答。将蜂胶添加到毛滴虫阴道蛋白疫苗中，与单独使用蜂胶相比，小鼠IgG抗体应答提高了4～10倍。蜂胶在牛疱疹病毒疫苗中也是一种有效的佐剂，它改善了接种灭活病毒疫苗小鼠的体液和细胞反应。蜂胶作为佐剂，在接种了候选HIV-1多囊体疫苗的小鼠中，与明矾和弗氏佐剂产生了类似的免疫反应（增加IFN-γ水平），且不良副作用的风险较小。

七、蜂胶有助于缓解COVID-19患者的并发症

COVID-19及其诱发的并发症会引起危急的严重症状，包括高血压和糖尿病。此外，COVID-19死亡率在心血管疾病、慢性呼吸系统疾病和糖尿病患者中居多。糖尿病、高血压和心血管疾病的动物模型研究表明，蜂胶可在一定程度上缓解此类疾病。蜂胶还具有与SARS-CoV-2感染特别相关的特性，如增强免疫系统、减少病毒复制和抗炎等作用。例如：

（1）蜂胶提取物已被发现在体内和体外都能抑制肿瘤细胞生长，包括抑制血管生成，显示出开发新的抗癌药物的潜力。蜂胶组分（肉桂酸、CAPE、槲皮素和柯因）已被证明能够抑制癌细胞的生长。

（2）食用蜂胶改善了关键的血液参数，包括HDL、GSH和TBARS的水平，证明蜂胶有助于降低心血管疾病的风险。

（3）蜂胶可以减少由高热量饮食诱发的肥胖小鼠的炎症，防止高脂血症和代谢综合征。喂食蜂胶的小鼠体重增加，内脏脂肪组织、肝脏和血清甘油三酯、胆固醇和非酯化脂肪酸均有所减少。蜂胶成分CAPE是一种天然的抗肥胖剂。蜂胶通过抑制脂多糖诱导的PAI-1水平的升高，降低了小鼠的血栓形成倾向。

（4）蜂胶具有通过抗氧化活性减少神经退行性损伤的潜力，有助于防止阿尔茨海默病和衰老造成的认知损伤。在阿尔茨海默病的小鼠模型中，蜂胶中的活性成分针叶醛具有神经保护作用。它可以减少大脑中的淀粉样蛋白沉积和大脑中的病理变化，帮助保持学习和记忆能力。血管紧张素系统是SARS-CoV-2入侵宿主细胞的关键，它与衰老有关。SARS-CoV-2导致老年患者死亡率显著升高的原因之一可能是老年患者有较多的衰老肺细胞，这些细胞是病毒感染的易受攻击的靶点，有助于促进病毒复制，因此，抗衰老药有助于老年人战胜COVID-19。

（5）食用蜂胶可以改善抗氧化参数、血糖控制、血脂和肾功能。蜂胶也是一种具有伤口愈合特性的抗菌剂，已被证明对糖尿病患者特别有用，这些患者的伤口往往难以愈合。CAPE被认为是一种抗肥胖药物，对炎症和糖尿病有益。CAPE降低了糖尿病小鼠和肝细胞培养中的胰岛素抵抗。蜂胶的另一种成分柯因也具有抗糖尿病的特性。

（6）蜂胶成分高良姜素、乔松素、芸香苷、槲皮素、柚皮素以及CAPE均能增加细菌膜的通透性，这可以解释其抗菌特性。蜂胶已被证明对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和大肠杆菌具有抗菌活性，包括耐甲氧西林和易感甲氧西林的金黄色葡萄球菌菌株。

综上所述，考虑到COVID-19大流行造成的大量死亡和损害，现在我们迫切需要找到能够帮助避免或减少SARS-CoV-2感染及其后果的治疗方法。蜂胶可通过抑制PAK1发挥抗炎和免疫调节作用，蜂胶可以抑制病毒与SARS-CoV-2病毒入侵宿主细胞的主要靶点ACE2的结合，山奈酚可以降低TMPRSS2的表达，表明蜂胶可以通过影响各种代谢周期来减少和减轻炎症性疾病的症状。并且，蜂胶还可通过其抗高血压、抗氧化、抗糖尿病、抗炎和抑制肿瘤等功能活性，协同作用于各组织器官，达到避免病毒感染的作用效果。蜂胶具有安全、易于口服的特点，其已知的生物活性促使我们建议可以使用蜂胶来降低感染的风险和影响。当然，要将蜂胶应用于SARS-CoV-2的预防与治疗，明确其作用和机制，还有很长的路要走，进一步的细胞实验、动物实验和临床实验研究都有待深入开展。