Nano无载体药物支架对PCI后非罪犯病变进展的抑制作用

杨增芯，郑若龙，陈新军，徐卓文

随着近年来经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的广泛开展，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的治疗进入新的时代。新型抗血小板药物和新一代药物洗脱支架的推广应用，让支架内再狭窄的发生概率降低至5%以内，但国外的学者早就发现PCI后心血管不良事件中的12.4%来自非罪犯冠脉病变（NCCLs）的进展[1]。有超过40%的NCCLs患者在随访过程中病变进展迅速，甚至发生血管闭塞[2]。如何优化PCI后患者二级预防方案，如何早期干预风险，降低再次血运重建发生率等诸多问题具有重要的临床指导意义。本研究通过随访分析Nano无载体药物支架与Firebird2持久聚合物涂层支架在PCI后NCCLs进展情况，旨在寻找干预NCCLs进展的可能机制，为进一步改善PCI后患者的长期预后提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2015年1月至2018年6月于东南大学医学院附属江阴医院心血管内科收治且诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者106例，诊断依据为临床心绞痛症状结合冠状动脉（冠脉）CTA结果，且所有患者接受冠脉造影寻找罪犯血管并满足支架植入术指征。纳入标准：①符合临床心绞痛表现，如活动后、夜间或静息状态下发生的胸闷胸痛；②行冠脉CTA检查明确冠脉狭窄程度为中重度；③接受冠脉造影检查，找到罪犯血管，并接受支架治疗；④选择植入的支架为Nano无载体药物支架或Firebird2持久聚合物涂层支架。排除标准：①年龄超过80岁；②冠脉CTA检查过程中出现造影剂过敏或后期发现存在氯吡格雷抵抗；③随访中发现严重的肝肾功能不全或服药依从性较差；④曾经有支架植入史或植入两种不同的支架；⑤严重的冠脉三支病变或分次植入支架。入选患者依据植入支架的种类分为Nano组（n=65）和Firebird2组（n=41）。本研究通过东南大学医学院附属江阴医院伦理委员会伦理审查，并征得患者同意后签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 术后用药及随访 所有入选患者术后常规服用阿司匹林100 mg qd和氯吡格雷75 mg qd至术后1年，同时常规服用阿托伐他汀20 mg qn作为稳定斑块和抗炎治疗。所有入选患者在PCI后1周和术后1年抽取空腹静脉血检测高敏C反应蛋白（hs-CRP）及白介素-6（IL-6）水平，在术后1年复查冠脉CTA评估NCCLs。

1.2.2 冠脉CTA评估冠脉狭窄分级 患者进行冠脉CTA检查前4 h开始空腹准备，静息心率超过70次/min患者给予口服美托洛尔25 mg控制心率后再行冠脉CTA检查。冠脉CTA检查均采用双源CT，对扫描的原始数据进行血管重建，并由两名副高职称以上的影像科医师用定量分析软件对狭窄程度进行评估和分级，评估标准：①无狭窄：冠脉无明显斑块、狭窄；②轻度：冠脉斑块致管腔狭窄＜50%；③中度：冠脉斑块致管腔狭窄在50%～75%；④重度：冠脉斑块致管腔狭窄大于75%。依据患者1年后是否存在心绞痛症状和冠脉CTA结果，决定是否再次行冠脉造影，并判断NCCLs进展，记录NCCLs支架植入。

1.2.3 NCCLs进展的定义 1年后随访冠脉CTA较1年前结果比较，发现至少一处未植入支架段冠脉血管新发狭窄病变，或原有狭窄病变程度变严重。如果NCCLs进展为原支架植入同一根血管，称为同侧NCCLs进展；如果NCCLs进展为原支架植入的不同血管，称为异侧NCCLs进展。

1.2.4 测定hs-CRP及IL-6 hs-CRP测定：由我院检验科完成，采用西门子公司提供的hs-CRP深化分析仪，具体操作流程参照说明书。IL-6：采用ELISA法测定血清IL-6水平，ELISA试剂盒由美国RB公司提供，实验操作按照ELISA试剂盒要求进行，最终用450 mm波长分光光度仪测定OD值，统计标准曲线回归方程，据此计算样品浓度。

1.3 统计学方法 所有数据采用SPSS 18.0进行统计学分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，计数资料用百分比表示。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用卡方检验或Fisher确切概率法，NCCLs进展的危险因素和保护因素采用Logistic回归分析（前进逐步回归法：似然比统计量）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较 两组患者在性别、年龄、病变血管分布等临床基线资料方面比较没有统计学差异（P＞0.05），表1。

2.2 两组患者PCI后1年NCCLs进展情况的比较Nano组患者PCI后1年NCCLs进展比例明显低于Firebird2组患者（6.15%vs. 21.95%，P=0.016），且Nano组患者因为NCCLs进展而行PCI的患者比例也明显低于Firebird2组患者（3.08%vs.14.63%，P=0.036）。且两组患者NCCLs进展病例均以同侧血管为主，表2。

2.3 两组患者PCI后炎症水平随访结果比较 两组患者术后1周hs-CRP和IL-6水平没有统计学差异（P＞0.05），术后1年随访发现两组患者hs-CRP和IL-6水平均较术后1周明显降低（P＜0.05）。术后1年比较，Nano组患者hs-CRP和IL-6水平均低于Firebird2组患者（P＜0.05），表3。

表1 两组患者临床基本情况

表2 两组患者PCI术后1年NCCLs进展情况的比较（n，%）

2.4 Logistic回归分析NCCLs进展 多变量Logistic回归分析显示，在校正了年龄、性别、既往高血压、糖尿病和血脂异常以后，术后1年hs-CRP≥4.0 mg/L（P=0.041，OR=4.148）和IL-6≥25 ng/L（P=0.026，OR=4.219）是NCCLs进展的危险因素，植入Nano支架是NCCLs进展的保护因素（P=0.023，OR=0.233），表4。

表3 两组患者PCI术后炎症水平比较

表4 Logistic回归分析NCCLs进展的相关因素

3 讨论

传统的持久聚合物涂层支架在晚期药物释放结束后遗留的聚合物可导致炎症反应和毒性反应，这将增加血管内皮延迟修复和晚期支架内血栓风险，并最终影响心功能[3]。无载体药物支架是近年来发展起来支架技术，可以看作第二代半药物洗脱支架。无载体药物支架避免了持久聚合物作为药物载体，而是在支架表面拥有大量凹槽，药物被固定在支架凹槽内缓慢而持久释放。药物在释放结束后支架变为单纯的金属裸支架，明显降低了炎症反应，增强了晚期内皮修复能力，利于血管内皮的愈合[4,5]。国产Nano无载体药物支架的安全性和有效性已经在Nano随机对照研究中得到了证实[6,7]。理论上，无载体药物支架晚期炎症水平低于传统药物涂层支架，但其晚期管腔丢失率比例与传统药物涂层支架相似，而本研究结果发现无载体药物支架的优势并不在支架内，而在抑制非支架段的NCCLs进展。

我国学者在2011年发现，在PCI后8.5个月的随访过程中，有43.7%的患者出现了不同程度的NCCLs进展[8]，而且分析发现炎症反应是NCCLs进展独立危险因素。除了支架植入后物理刺激损伤血管内膜而产生炎症反应外，传统药物洗脱支架中的高分子聚合物也是验证反应的重要因素之一[9,10]。临床医师通常通过口服抗血小板药物及他汀类药物控制炎症反应引发的缺血事件。新型的无载体药物支架为降低炎症反应提供了新的解决方案。本研究结果发现，新型的无载体药物支架（Nano）在术后1年随访过程中明显降低了炎症反应水平，这个结果与成永霞[5]结果相似。除了比较炎症反应，本研究还针对术后1年NCCLs进展比例进行统计分析，发现Nano支架是NCCLs进展的保护因素，而炎症反应是NCCLs进展的危险因素。结合Nano支架自身结构特点及较低的炎症水平，充分表明Nano支架上钢梁凹槽固定药物是一种改良支架的伟大尝试。

综上所述，与传统的持久聚合物涂层支架相比，新型的无载体药物支架体现出降低炎症反应的优势，本研究结果发现这种优势主要体现支架植入晚期，也就是当药物释放结束时候，较低的炎症反应保护了NCCLs，防止病变进一步进展。无载体药物支架在临床使用过程中也存在费用较高、通过性欠佳、大规模RCT研究较少等缺点。本研究为小样本单中心研究，限于研究成本和规模，没有对心脏功能学指标和冠脉腔内影像进行研究。有关无载体药物支架的临床广泛应用，仍有待更深入的基础和大规模RCT临床研究。