心肌损伤标志物对新型冠状病毒肺炎重症及危重症患者病情预后的影响

邓伏雪，卢紫薇，吕侣，杨强，高登峰，王蓉，巩守平，蒋伟

2019年12月起，湖北省武汉市出现了一系列不明原因的肺炎患者，此后经呼吸道肺泡灌洗液验证其是一种新型冠状病毒所导致的病毒性肺炎，且RNA序列与2003年引发SARS的冠状病毒不同[1]。2020年2月11日世界卫生组织（WHO）将新型冠状病毒感染的肺炎将正式被命名为“COVID-19”， 由于引发该肺炎的冠状病毒与引发SARS的冠状病毒具有高度亲缘性，该病毒被命名为“SARS-CoV-2”。3月12日WHO宣布COVID-19为全球大流行[2]，截至2020年4月20日，全球新冠肺炎确诊病例超231万例，确诊人数231 7759例，累计死亡近16万例，共159 510例。根据已发表的文献信息和WHO的统计信息，重症病例占到了COVID-19患者的10%，其中5%需要机械通气，死亡患者多合并有高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、糖尿病等基础疾病，且多为老年人[3,4]。

重症患者的临床表现为多在发病1周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。既往报道COVID-19患者可合并心肌损伤[5,6]，但具体到重症和危重症患者，心肌损伤标志物对病情的影响有待进一步明确。本研究对新冠肺炎重症和危重症患者的心肌损伤标志物变动情况进行回顾性分析，以期为临床治疗和预后评估提供参考信息。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组 回顾性分析2020年2月至3月于西安交通大学第二附属医院援鄂医疗队整体接管的华中科技大学附属同济医院中法新城院区重症病区住院的87例COVID-19患者的临床资料，根据第七版新型冠状病毒肺炎诊疗方案将患者分为重型和危重型2组。

根据国家卫生健康委2020年3月4日发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》对入组患者进行临床分型。具体标准如下：①重型：成人符合下列任何一条：出现气促，RR≥30 次/min；静息状态下，指氧饱和度≤93%；动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg＝0.133kPa），高海拔（海拔超过1000 m）地区应根据以下公式对PaO2/ FiO2进行校正：PaO2/FiO2× [大气压（mmHg）/760]；肺部影像学显示24～48 h内病灶明显进展＞50%者按重型管理。②危重型：符合以下情况之一者：出现呼吸衰竭，且需要机械通气；出现休克；合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。

根据华中科技大学同济医学院附属同济医院中法新城院区检验项目说明，高敏肌钙蛋白（hs-cTnI）正常值参考区间采用健康人群的99百分位作为上限，即≤15.6 pg/ml，相似的，肌红蛋白（MYO）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）和N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）的健康人群的99百分位上限分别为≤106 ng/ml、≤3.4 ng/ml、＜738 pg/ml。

本研究中纳入的病例均来自COVID-19重症病房，患者均经临床症状和心电图动态变化排除急性冠脉综合征。本研究属于回顾性研究，免除患者知情同意书。本研究得到西安交通大学第二附属医院伦理委员会批准。

1.2 临床病例资料收集 通过HIS病例系统收集入组COVID-19患者的基线临床资料，包括年龄、性别、既往基础疾病史和血压值；收集住院期间的实验室检查结果，包括白细胞、红细胞、血小板、谷丙转氨酶（ALT）、肌酐（Crea）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、D-二聚体（D-dimer）、hs-cTnI、MYO、CK-MB、NT-proBNP的最高值；记录患者住院期间接受呼吸机辅助通气的比例和死亡的比例。

1.3 统计学分析 采用SPSS 26.0软件（SPSS，Chicago，Illinois，USA）对入选患者的临床试验数据进行统计学描述和分析，计数资料以频数（%）表示，组间比较采用卡方检验，符合正态分布的计量资料采用t检验，以均数±标准差表示；非正态分布计量资料以中位数（四分位间距）表示，组间比较采用非参数Mann-Whitney U秩和检验。分别采用单因素和多因素Logistic回归模型分析COVID-19危重症的相关因素。在多因素回归模型中，因变量均为在院期间是否发生死亡，自变量包括性别、年龄、既往高血压、既往冠心病、hs-cTnI、MYO、CK-MB、NT-proBNP，采用“进入”的回归方法观察四项心肌损伤标记物对重症及危重症COVID-19患者在院期间的预后影响情况，效应值以OR（比值比）表示。采用Excel 2016（Microsoft）作统计表，采用GraphPad Prism 8（GraphPad Software，SanDiego，CA）作出多因素Logistic回归的森林图，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象一般临床资料和心肌损伤标志物比较 共入选经咽拭子提取病毒核酸确诊的COVID-19重症和危重症患者87例，其中重症患者45例，危重症患者42例（表1）。总体患者中男性占比56.3%，年龄中位数62岁，合并冠心病史11例（12.6%）、高血压病史31例（35.6%）、糖尿病史17例（19.5%）。住院期间使用呼吸机辅助通气28例（32.2%），死亡18例（20.7%）。危重型组中患者的年龄、冠心病史比例、高血压病史比例，机械通气、死亡的比例均高于重型组（P均＜0.05），而2组间性别和糖尿病史比例无明显差异（P均＞0.05）。实验室指标方面，危重症组中患者白细胞计数、血小板计数、Crea、hs-CRP、D-二聚体、hs-cTnI、MYO、CK-MB、NTproBNP水平均高于重型组患者（P均＜0.05），而2组间红细胞和ALT水平无统计学差异（P均＞0.05）。

表1 重型和危重型COVID-19患者的临床资料比较

2.2 COVID-19危重症患者心肌损伤标志物的Logistic回归分析结果 单因素Logistic回归分析结果显示：年龄、既往冠心病史、高血压病史、hs-cTnI、MYO、CK-MB、NT-proBNP均是COVID-19危重型的相关因素（P均＜0.05）（表2）。将单因素分析中有统计学意义的因素带入多因素Logistic回归模型，依次分析四种心肌损伤标志物对危重型患者的相关因素评价，分析结果以森林图表示（图1）。结果提示hs-cTnI（OR=1.114，95%CI：1.048～1.184；P=0.001）、MYO （OR=1.024，95%CI：1.008～1.040；P=0.003）、NT-proBNP （OR=1.002，95%CI：1.001～1.003；P=0.002）分别是COVID-19危重型的相关因素（P均＜0.05），即与住院期间病情危重呈正相关。

3 讨论

本研究结果提示COVID-19危重型患者的心肌损伤标志物均较重型患者高，且年龄、hscTnI、MYO、NT-proBNP是危重型患者病情的相关因素。因此，需要密切关注老年COVID-19重型和危重型患者的心肌损伤标志物的变化水平。

表2 COVID-19危重症患者相关因素的单因素Logistic回归分析

图1 心肌损伤标志物在COVID-19危重型患者多因素Logistic回归模型中的森林图

有研究发现，心肌损伤是COVID-19住院患者的常见合并症，且心肌损伤与死亡之间存在密切的关系[7]。COVID-19住院患者心肌损伤发生率为19.7%，与无心肌损伤的患者相比，心肌损伤的患者有较高比例的斑片影和磨玻璃影（64.6%和4.5%）；有心肌损伤的患者需要无创机械通气比例更高（3.9%和46.3%），有创机械通气比例也更高（4.2%和22%）；更容易发生并发症且死亡率更高（51.2%和4.5%），院内死亡风险要比无心肌损伤的患者增加3～4倍。而另一项Meta分析发现肌钙蛋白（cTnI或cTnT）在重症患者中的水平更高，因此监测肌钙蛋白水平可能有助于预测COVID-19患者的临床严重程度[8]。此外还发现肌钙蛋白升高和既往冠心病史是危重型患者的重要临床特征[9]。这与本研究的结论相一致，且不仅仅局限于肌钙蛋白升高，危重症组中的心肌损伤标志物水平普遍高于重症组。

临床上心肌损伤多采用打包的形式将hscTnI、MYO、CK-MB、NT-proBNP进行整体检测，而hs-cTnI是其中最敏感的指标，常用超过99%参考值上限作为心肌损伤的标准，MYO、CK-MB、NT-proBNP则作为辅助指标。通过这几种不同指标之间的动态改变来反映心肌损伤的演变，在急性心肌梗死和急性心力衰竭的早期诊断方面具有重要的作用。此外，通过分析心肌损伤标志物达峰和下降的幅度和时间，可对心肌再梗死提供参考信息。而COVID-19感染后引起心肌损伤标志物的升高，一方面可能是病毒直接损伤的结果，另一方面则可能是病毒引起严重炎症因子风暴的结果[10]。

临床发现COVID-19重症患者的白介素1β（IL-1β）、白介素6 （IL-6）、白介素10（IL-10）、干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症细胞因子的表达明显升高，炎症因子风暴造成的全身免疫损伤可能是COVID-19重症和危重症患者出现多器官衰竭的重要原因[11]。而免疫损伤带来的大量渗出和坏死在病理中也得到验证。首份COVID-19患者的微创病理检查提示COVID-19患者双侧肺泡损伤伴细胞性纤维黏液样渗出物，可见明显肺细胞脱落、肺水肿和透明膜形成，显示患者出现了急性呼吸窘迫综合征[12]。此外还能见到间质单核炎性细胞浸润，以淋巴细胞为主。肺泡腔内可见多核合胞体细胞，呈病毒性细胞病变样改变。但下呼吸道内黏液栓的形成和肺泡腔巨噬细胞的聚集活化是新冠肺炎与其他既往报道的SARS相比所特别之处。广泛的黏液分泌合并渗出使肺部的通气和换气功能受损更显著，也是难以纠正的低氧血症的重要原因之一。

临床上对于过度炎症反应多采用糖皮质激素进行治疗，但激素会带来一系列副作用，存在一定的争议[13]。因此，对于COVID-19发生炎症因子风暴，第七版指南推荐可采用IL-6特异性单抗（妥珠单抗）进行治疗[14]。而从我们接管病区中重症患者总结的经验，在应用大剂量丙种球蛋白的基础上，应用妥珠单抗联合持续性肾脏替代的三联治疗方案，可以有效遏制炎症因子风暴，避免重型患者向危重型发展，对于降低病死率具有积极作用。

此外，本研究尚存在一些局限性，首先，纳入的病例为所在医院的单一来源，数量偏少，而该医院为新冠病毒肺炎患者的定点收治医疗机构，新纳入的患者多为重型和危重型病例，缺少轻型和普通型的病例对照。其次，入组患者多为老年患者，基础疾病较多，病史也较长，如果合并冠心病或肾功能不全，那么对hs-cTnI、NTproBNP等心肌损伤指标的基础值及波动也存在一定影响。第三，心肌损伤标志物仅为截面研究，其变化缺少持续动态观察，也难以统计对生存分析的影响，以上这些都需要进一步深入研究。

综上所述，hs-cTnI、MYO、NT-proBNP是COVID-19重型和危重型的相关因素，对疾病的预后存在相关性，需要在临床治疗过程中予以重点关注。