血清尿酸水平与急性心力衰竭患者近2年预后的关系

吴炎，王亚年，蒲红

急性心力衰竭（心衰）是多因素导致的急性心肌损伤或慢性心衰代偿期心脏负荷突然加重引发心脏功能急速下降，其导致心排出量降低、肺循环受阻、外周血管阻力增加，进而引起肺淤血、水肿甚至心源性休克，并且发病后的数月至数年内再发心肌梗死、心衰等主要不良心脏事件（MACE）的几率也较高[1,2]。随着社会生活节奏加快及人口老龄化加重，急性心衰发病率逐年上升，其发病危急、预后差，是危害中老年人生命财产安全的主要疾病之一，因此临床中的主要任务是预防急性心衰的发生、改善患者预后。尿酸是人体嘌呤类代谢产物，高水平尿酸可通过损伤内皮细胞、激活血小板、促进氧自由基生成加重血管炎症反应等生物学过程参与高血压、冠心病等疾病的发生[3,4]。1项Mate分析[5]显示血清尿酸每增加1 mg/dl，急性心血管疾病患者的死亡风险增高5%～10%，急性心衰患者血清尿酸水平与其预后也可能有一定的关系。目前，尿酸与急性心衰预后关系的研究比较罕见，鉴于此，本研究通过分析急性心衰患者血清尿酸水平与其近两年的预后关系，旨在为预测患者不良预后、尽早有效进行临床干预提供充分的证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组 选取2015年1月至2017年1月于中国人民解放军第85医院随诊的急性心衰或慢性心衰急性发作患者200例作为研究对象，其中男性112例，女性88例，平均年龄（63.53±10.22）岁，高血压病史120例，糖尿病病史74例。依据随访中是否发生MACE分为预后不良组（出现1个及以上MACE患者）61例和预后良好组139例。纳入标准：①患者的诊断标准以中华心血管分会颁布的《心力衰竭诊断和治疗指南》中的相关规定为准[6]：临床症状（突发的胸闷、气喘、咳粉红色泡沫样痰、有濒死感、烦躁不安等）、体征（呈端坐呼吸、严重气喘、大汗、口唇紫绀、干湿性啰音、双下肢水肿等）、客观检测（心脏彩超提示重度的心功能下降，胸片提示双肺纹理增粗紊乱，有肺水肿征象，脑钠肽显著升高，有血象升高）；②年龄＞18周岁；③基本资料及病历资料完整；④自愿进入本研究并同意配合完成随访。排除标准：①恶性肿瘤；②严重的肺、肝、脑等重要器官功能障碍性疾病；③急性脑血管疾病及主动脉夹层；④严重的感染性疾病；⑤患有痴呆、认知功能障碍等严重精神类疾病；⑥患有肾功能损伤、痛风及血液系统等尿酸代谢异常疾病。本研究经我院伦理委员会批准，入组患者及家属均已签署知情同意书。

1.2 方法 ①记录患者的基本临床资料：包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、体重指数（BMI）、NYHA心功能分级。病史信息：高血压病史、糖尿病病史、及地高辛、螺内酯、受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物使用情况；②于清晨采集患者空腹静脉血5 ml，以3000转/min离心15 min（离心半径15 cm），取上清置于-70℃冷藏器中备用。由我院检验科医师使用WD-240分立式全自动化生化分析仪（南京贝登电子商务有限公司）检测患者血清中的尿酸和N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平。使用SUN2000C超声诊断仪（西瓦卡精密量仪（东莞）有限公司）检测患者心功能指标并记录左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVSDD）。③随访：对每位患者进行为期2年的随访，记录MACE发生情况，包括：再发心衰、心肌梗死、恶性致命性心律失常、急诊介入治疗、循环血管再通手术及死亡，出现1个及以上MACE患者纳入预后不良组，剩余患者定义为预后良好组。

1.3 统计学处理 所有数据均采用SPSS 23.0统计学软件分析，计量资料符合正态分布使用均数±标准差（±s）表示，组间差异使用独立样本t检验分析；计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。应用Logistic回归分析患者发生MACE的危险因素，使用受试者工作特征曲线（ROC）分析尿酸对患者MACE的预测价值，以曲线下面积＞0.7为预测价值较好。所有P值均为双侧检测，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料的比较 随访过程中无失访人员，随访结果为：预后不良组61例（30.50%）、预后良好组139例（69.50%）。预后不良组患者的年龄、NHYA分级Ⅲ/Ⅳ级比例明显高于预后良好组（P＜0.05），两组患者的性别、既往史及药物使用情况无明显差异（P＞0.05，表1）。

表1 两组患者一般临床资料的比较

2.2 两组患者血清尿酸及心功能相关指标的比较预后不良组患者的血清尿酸水平、NT-proBNP水平明显高于预后良好组（P均＜0.05），而LVEF水平明显低于预后良好组（P＜0.05）。预后不良组男性患者的血清尿酸水平高于预后良好组男性患者，女性患者亦高于预后良好组女性患者（P均＜0.05，表2）。

2.3 MACE的危险因素分析 以是否发生MACE为因变量（发生=1，否=0），将上述有统计学意义的指标纳入回归方程，自变量赋值（NHYA分级：Ⅰ/Ⅱ级=0，Ⅲ/Ⅳ级=1），其中尿酸、年龄、LVEF、NT-proBNP为连续型变量，按本研究总样本均值（适当取整）转化为两分类变量，Logistic多因素回归分析显示尿酸、NT-proBNP可能是患者发生MACE的独立危险因素，而LVEF可能发生MACE的保护因素（P均＜0.05，表3）。

表2 两组患者血清尿酸及心功能相关指标的比较

2.4 尿酸对MACE的预测价值分析 尿酸预测男性患者发生MACE的ROC曲线下面积为0.840（95%CI：0.759～0.903，P＜0.001），准确度为0.681，截点值为467.45 μmol/L，敏感性和特异性分别为77.14%、90.91%；尿酸预测女性患者发生MACE的ROC曲线下面积为0.703（95%CI：0.596～0.796，P＜0.001），准确度为0.614，截点值为386.27μmol/L，敏感性和特异性分别为75.53%、85.87%。ROC曲线见图1。

3 讨论

现今我国急性心衰的发病率以及病死率均较高，其发病急，发病后的数月至数年内出现再发心衰、心梗、心源性死亡等MACE的几率较高[7]。尿酸是机体嘌呤类物质代谢的终产物。正常情况下，体内的尿酸处于平衡的状态，若体内产生过多来不及排泄或者尿酸排泄机制退化，则体内尿酸滞留过多，影响人体细胞正常功能。研究[8,9]显示尿酸水平升高可促进机体脂蛋白过氧化、损伤血管内细胞、加速平滑肌细胞凋亡，进而加速心脏功能的衰竭，导致冠心病、房颤等患者预后不良，还有研究[10]显示高尿酸血症是左室收缩功能障碍患者死亡和再入院的长期危险因素。高水平尿酸不仅会引发痛风，还会无形中增加高血压、冠心病、肥胖等风险[11,12]。Wang等[13]研究发现血清尿酸升高与血流动力学不稳定及心功能恶化相关，Pak等[14]研究发现应用黄嘌呤氧化酶抑制剂可以改善心血管内皮功能损害及氧化应激，还可以提升患者的LVEF。这都提示尿酸可能参与了急性心衰的发生以及预后。鉴于此，本研究通过前瞻性分析急性心衰患者远期预后与血清尿酸水平之间的关系及不同性别患者血清尿酸水平对预后的诊断价值，可能对临床中改善患者预后提供帮助。

表3 MACE的危险因素分析

图1 尿酸预测男性（a）及女性（b）患者MACE的ROC曲线

本研究结果显示预后不良组患者的年龄、血清尿酸、NT-proBNP水平及NHYA分级Ⅲ/Ⅳ级患者比例更高，而LVEF明显更低，且尿酸、NTproBNP水平升高及LVEF降低是预后不良的独立危险因素。急性心衰患者心肌损害范围越大，心功能损害越严重，LVEF下降幅度更高，受损心室肌释放的NT-proBNP也更多，此类患者再发MACE的几率升高，预后较差，因此二者出现了一定的量化关系。根据既往临床及生物学基础研究，高水平尿酸影响急性心衰患者预后的主要机制有以下几点：①心衰患者血清尿酸升高时可在体内形成尿酸盐结晶，其可直接黏附于血管壁进而损伤内皮细胞[15]；②体内大量的尿酸盐结晶可激活血小板，活化的血小板聚集、分泌氧化应激因子损伤内皮细胞，还使血液粘稠度增加引起血栓形成；③高水平尿酸促进氧自由基的产生进而使血管炎症反应及氧化应激加重，损伤血管内皮，还可以激活单核吞噬细胞释放炎性因子、趋化因子、血管内皮生长因子等促进血管及心肌细胞增生重塑，引起血管狭窄、血栓形成及心脏泵血功能下降[16,17]。因此临床工作者在治疗及监测心衰患者的过程中应积极掌握血清尿酸、NTproBNP及LVEF的变化，用药时也应注意其对尿酸水平的影响，及时采取有效干预措施以降低MACE的发生。

同时，本研究还发现尿酸预测男性急性心衰患者不良预后的ROC曲线下面积高达0.840，最佳预测值为467.45 μmol/L，预测女性急性心衰患者不良预后的ROC曲线下面积为0.703，最佳预测值为386.27 μmol/L，此结果也进一步证实监测急性心衰血清尿酸水平可有效的预测患者的不良预后。急性心衰患者体内灌注不足，组织缺血、缺氧，可导致黄嘌呤氧化酶活化及磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增加，促进尿酸的内源性合成[18]，还可引起肾脏血流量减少引起尿酸分泌较少[19]，体内高尿酸通过损伤血管内皮、促进血栓形成及心肌重塑等方式进一步损害患者心功能，由此形成恶性循环导致患者预后不良，因此尿酸水平与患者预后表现出较好的量化关系，可以对患者远期不良预后进行良好的监测。此外，目前指南规定男性尿酸＞420 μmol/L、女性＞360 μmol/L[20]，这与本研究得出的预测值有些许差异，可能与本研究为的单中心及入组样本的异质性有关，未来需要设计更多随机对照研究来证实此结论。

综上所述，血清尿酸对急性心衰患者近2年发生MACE的预测价值较高，临床中可据此早期评估患者预后以降低MACE的发生率。