国医大师治疗郁证用药规律研究*

莫嘉浩，黄演芬，许洪彬，梁浩锐，徐福平，陈国铭

1.广州中医药大学第二临床医学院(广州510405)；2.广州中医药大学第一临床医学院(广州510405)；3.广州中医药大学第二附属医院(广州 510120)

郁证多由气机郁滞所致，其主要临床表现有情绪不宁、心情抑郁、胸胁满闷不舒等，常见于西医学的抑郁症。世界卫生组织预测，2020年抑郁症将成为导致残疾与非正常死亡的第二大因素[1]，但其发病机制至今尚未明确，西医治疗存在起效缓慢、药效维持不稳定等问题[2]，且易对患者情绪与生活质量产生干扰[3]。中医辨证治疗郁证具有副作用少、复发率低的优点，为目前研究的热点之一[4-5]，目前进行的中医药研究有网络药理学[6]、分子对接[7]、数据挖掘[8]等，研究均反映中医药治疗郁证的疗效良好。但目前有关的医案数据挖掘[9]多是单个医师的临床经验数据挖掘，缺乏全面性、权威性。国医大师是由卫生健康委员会与国家中医药管理局评选的医术精湛的名医名家，其辨证用药经验可予临床诊治以参考，目前缺乏对多个国医大师辨证用药的整体数据挖掘。虽然国医大师治疗郁证的医案数目、用药风格各异，但本研究旨在异中求同，故收集三届国医大师治疗郁证的医案处方，以求挖掘普遍的辨证用药规律，为临床诊治提供参考。

资料与方法

1 研究资料

1.1 资料来源：设置检索时间从建库至2019年11月，数据源为中国知网、维普信息资源系统、万方医学网，以及“古今医案云平台”，目标医案是90位(共三批)国医大师治疗郁证的所有医案处方。

1.2 纳入排除标准：①纳入标准：中医诊断中含有“郁证”者；选择症状符合上述诊断标准者；治疗方剂为内服汤剂；所用方剂有明确的药物组成、剂量。②排除标准：有西药治疗或手术手段介入者；使用其他中医手段(如针灸、推拿等)治疗者；制定方剂为随症加减，或用药情况不明者，不予纳入。

2 研究方法

2.1 数据库建立及整理：依据纳入与排除标准，筛选出国医大师治疗郁证的医案处方，由两位研究员独立收集与整理相关信息，经交叉核对无误后，录入医案信息至Excel 软件中，建立“国医大师-郁证”数据库。经第三位研究员依照《中药学》[10]与《中国药典》[11]对方剂中的中药进行规范化处理。

2.2 数据统计及分析：数据分析软件采用“古今医案云平台(V1.5)”，该软件由中国中医科学院中医药信息研究所研制，主要用于名中医经验传承、经验挖掘等工作，具有权威性。研究员将医案数据载入其中，后通过频次整理、性味归经统计、聚类分析、关联规则分析、复杂网络分析等方法对医案数据进行处方用药的数据挖掘。从而实现以频次统计分析为主的显性规律提取，和以聚类分析、关联分析、核心组方为核心的隐性规律挖掘。

结 果

1 纳入医案情况 最终筛选纳入159个国医大师治疗郁证的医案，涉及国医大师共33人，包括方和谦、陈可冀、徐经世、徐景藩、张磊、刘志明、路志正、张灿玾、何任、李辅仁、裘沛然、夏桂成、李振华、刘尚义、石学敏、葛琳仪、张琪、张学文、吕仁和、程莘农、周仲瑛、李士懋、周岱翰、郭子光、王绵之、颜德馨、颜正华、张镜人、晁恩祥、刘祖贻、禤国维、廖品正、梅国强等。所有医案均符合入选标准。

2 药物频次剂量汇总情况 在159个治疗郁证的医案中，共有370种中药，对所有药物进行频次与剂量统计，并将频次≥30的中药进行降序排列，并对各中药占总方剂数的百分比进行了计算，共得到常用中药15种，其中茯苓、柴胡使用频次最大，见表1。

表1 郁证医案药物频次和剂量

3 四诊症状统计结果 对159个医案中的四诊症状进行频次统计，对其四诊症状进行降序排列，其中舌象以舌红、薄白苔多见，脉象以弦脉、细脉、缓脉多见，症状多见乏力、心烦。

4 药物性味归经分析 对药物的四气五味归经进行统计后发现，国医大师治疗郁证的处方用药以温、平、微寒为主，频次分为355次、333次、246次。药味以甘味为最，频次611次；其次为辛，频次506次；苦味，频次497次。归经则以肝经、脾经、肺经为主，频次分别为561次、543次、516次。

5 药物聚类分析 对频次≥20的中药进行聚类分析，归类将距离小的作为同一类，距离较大的中药为不同类，同时距离可评定药物集合的相关性。药组信息如下：茯苓-陈皮，白芍-当归，甘草-白术-郁金，麦冬-山萸肉-黄连，川芎-炙甘草-大枣，柴胡则常组合至各个药组中。

6 关联规则分析

6.1 四诊症状-中药关联规则：设置支持度为0.05，置信度为0.48，最大前项数1，得到四诊症状-中药关联规则13条，见表2。

表2 四诊症状-中药关联规则分析

6.2 药对关联规则：设置支持度为0.05，置信度为0.63，得到药对关联规则11条，见表3。结果中所有药对规则的提升度均大于1，表明每一个关联规则结果的前后项之间存在关联性。

表3 药对关联规则分析

7 中药-中药复杂网络分析 选择“古今医案云平台”的复杂网络分析，对医案中中药-中药的关系进行分析，设置节点度为120，生成中药-中药网络图(图1)；连接线的粗细与药物间的关联度成正相关。以药物之间的边权重大小排序，取边权重≥40的输出结果，见表4。

图1 中药-中药网络图

表4 “中药-中药”边权重分布表

8 中药-证型复杂网络分析 对中药-证型关系进行网络分析，设置边权重≥10，中药频次≥15，共得到20个“中药-证型”关系，输出结果，见表5。

表5 “中药-证型”边权重分布表

讨 论

郁证的核心病机为气机郁滞[12]，气的运行失司使脏腑阴阳失调，由于肝主气机疏泄，故郁证病位多在肝。现代网络药理学研究[13]证实柴胡可通过ACHE等靶点以起到解郁作用；柴胡平均剂量为10.13 g，属于中等剂量，在郁证治疗中柴胡以疏肝为用，与李伟平等的量效研究结果相符[14]，中等剂量柴胡主要起疏肝作用。

从药物配伍结果来看，关联规则支持度前三的药对(不含甘草)包括枳实-茯苓、白术-茯苓、黄芩-柴胡，前二中均含有茯苓，其擅长利水渗湿、健脾宁心，由于郁证多因气机不疏，气机不疏则疏泄失常，代谢废物残留，茯苓能利水渗湿以助疏泄，健脾以助中焦运化，搭配枳实以行气、搭配白术以加强燥湿健脾之效，于郁证中常用；黄芩-柴胡相配，可调肝胆之气机，兼清内蕴之湿热，有利于气机不畅之郁证，现代药理学研究发现该药对通过HTR2C、OPRD1等22个直接靶标起抗抑郁作用[15]。联合分析“药-症”结果，舌红、心烦者多有热在里，配以柴胡、茯苓、陈皮作调理气机、疏肝健脾泻热之用；脉细者多血虚阴虚，故多以白芍配之以生血柔肝；脉以弦脉多见，弦脉为肝脉，暗示郁证的病位多在肝，与归经统计中入肝经的药物最多的结果相互印证。联合复杂网络结果分析，郁证的核心证型共5个。其中主要证型及对应基础方包括：“肝郁脾虚证”的基础方由柴胡、赤芍、远志、丹参、党参、茯苓组成；“心肝火旺证”基础方由枸杞、川芎、首乌藤、茯苓组成；“肝阳上亢证”基础方中含有枸杞、茯苓、川芎、首乌藤；“寒湿痹阻证”与“气虚血瘀证”的基础方均为柴胡、党参、赤芍。