益肾化瘀汤治疗围绝经期糖尿病心脏自主神经病变疗效及对患者心率变异性、炎症因子的影响*

魏 巍,陈颖超,何璐羽,张桂玲△

1.河北省保定市第一医院内分泌科(保定 071000)；2.华北理工大学临床医学系(唐山 063000)

糖尿病性心脏自主神经病变(Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy，DCAN)是2型糖尿病患者常见的慢性并发症之一，临床表现为心率变异性(Heart rate variability，HRV)降低、体位性低血压、静息状态心动过速等[1]，容易导致心肌梗死、心源性猝死和无痛性心肌缺血等，是糖尿病患者心脑血管病死亡的重要因素[2-3]。西医对DCAN治疗多应用前列地尔、硫辛酸、甲钴胺等药物和物理治疗等，虽有一定效果，但尚未形成规范、统一的治疗方案。围绝经期女性由于卵巢功能衰退，雌激素分泌水平降低，可加重糖尿病患者的葡萄糖代谢紊乱和自主神经功能失调，进而导致或加重包括DCAN在内的糖尿病并发症的形成和进展[4]，因此对于围绝经期DCAN的治疗是近年来内分泌学者研究的热点和难点。中医理论认为围绝经期糖尿病主要中医病机为肾阴亏虚，而由此导致的血瘀是其主要致病因素，因此对于围绝经期DCAN的中医治疗应以补益脾肾、活血化瘀为主[5]。益肾化瘀汤是本院内分泌科在糖尿病及其并发症治疗中总结的经验方，尤其对围绝经期女性糖尿病患者效果满意，本研究与应用西药治疗的对照组比较，探讨益肾化瘀汤治疗围绝经期DCAN疗效。

资料与方法

1 一般资料 选择2016年6月至2020年1月我院内分泌科收治的围绝经期DCAN患者110例，按照随机数字表法分为两组，每组55例。治疗组：55例，患者年龄45～55岁；平均(51.3±3.6)岁；体重指数(Body mass index，BMI)(23.8±2.1)kg/m2；改良 Kupperman指数评分(Kupperman Index,KMI)为(25.9±4.0)分；糖尿病病程2～18年，平均(8.8±2.4)年；心脏自主神经病变病程4～23个月，平均(11.3±2.6)个月。对照组：55例，年龄46～55岁，平均(51.8±3.1)岁；BMI(23.6±2.4)kg/m2；KMI评分为(25.5±4.2)分，糖尿病病程2～19年，平均(8.5±2.6)年；心脏自主神经病变病程3～21个月，平均(10.7±2.4)个月。两组年龄、BMI、KMI评分等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。病例纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南》[6]中糖尿病和DCAN的诊断标准；符合《实用妇产科学》[7]中围绝经期诊断标准；符合《中药新药临床应用指导原则》[8]中肾虚血瘀证中医标准；年龄45～55岁；入组前4周内未应用影响心律的药物和雌激素类药物；不合并其它影响心脏活动和自主神经功能的疾病。排除标准：合并妇科肿瘤或严重感染；有卵巢或子宫切除手术史；入组前4周内发生糖尿病酮症酸中毒等急性、严重的代谢紊乱；合并心力衰竭、心律失常、高血压心脏病、冠状动脉硬化性心脏病、心肌病、心脏瓣膜病等其它心脏疾病；合并肝肾功能严重障碍、甲状腺功能异常、水电解质酸碱平衡紊乱等疾病；过敏体质或可能对本研究应用药物过敏；合并影响药物吸收的消化系统疾病。

2 治疗方法

2.1 对照组：予以糖尿病常规治疗，包括糖尿病饮食、规律作息、合理运动、戒除烟酒等，并根据自身情况应用二甲双胍片或皮下注射门冬氨酸胰岛素将血糖控制在要求范围，合并高血压和高脂血症者给予缬沙坦、阿托伐他汀等药物将血压、血脂控制在正常范围，口服甲钴胺片(0.5 mg，批号：20151219)，0.5 mg/次，3次/d。

2.2 治疗组：在对照组治疗基础上，口服益肾化瘀汤。方药组成：茯苓、炒白术、黄芪、桑寄生、鸡血藤各30 g，仙灵脾、赤芍、杜仲、制香附各15 g，补骨脂、当归、丹参、川芎、泽泻、续断各10 g，仙茅、郁金各6 g。口服煎剂，每剂煎取300 ml，分两袋真空包装。1剂/d，分早、晚两次温服，疗程8周。

3 观察指标 心率变异性指标：治疗前后应用日本光电ECG-1250P型十二导联动态心电图仪对两组进行动态心电图检测，记录两组心率变异性时域指标和频域指标，时域指标包括R-R间期的标准差(Standar deviation of R-R interval,SDNN)、相邻R-R间期之差的均方根(Root mean square of difference between adjacent R-R intervals,rMSSD)、相邻 R-R间期差值>50 ms个数百分比(Percent of difference between adjacent R-R intervals>50ms,PNN 50)，频域指标包括心率变异的低频(Low frequency，LF)、心率变异的高频(High frequency，HF)和LF/HF值。实验室检查治疗前后，葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(Fasting plasma glucose，FPG)和餐后2h血糖(2h postprandial blood glucose，2hPG)，高效液相色谱法测定糖化血红蛋白(Glycosylated hemoglobin，HbA1c)，试剂盒均购自深圳晶美生物制品有限公司。放射免疫法测定血清性激素水平，包括雌二醇(Estradiol，E2)、促卵泡激素(Follicle stimulating hormone，FSH)和黄体生成素(Luteinizing hormone，LH)，试剂盒购自北京科瑞美科技有限公司。酶联免疫法测定血清肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)和白细胞介素-6( Interleukin-6，IL-6)。

4 疗效评价 对两组中医证候进行评价[8]。显效：临床症状基本缓解。有效：症状有所缓解。无效：症状无减轻。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

5 统计学方法 选用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 两组患者心率变异性指标比较 两组治疗前心率变异性时域指标、频域指标分别比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，治疗组SDNN、rMSSD、PNN、LF、HF均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)；治疗组LF/HF低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后，治疗组SDNN、rMSSD、PNN、LF、HF高于治疗前，LF/HF低于治疗前，组内比较差异有统计学意义(P<0.01)；对照组仅SDNN、rMSSD、LF、HF高于治疗前，组内比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 两组患者治疗前后心率变异性时域指标、频域指标比较

2 两组患者血糖相关指标比较 两组治疗前FPG、2hPG及HbA1c分别比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，FPG、2hPG及HbA1c均降低，组内比较差异有统计学意义(P<0.01)，且治疗组上述指标均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组患者治疗前后FPG、2hPG及HbA1c比较

3 两组患者性激素相关指标比较 两组治疗前LH、FSH、E2水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，治疗组LH、FSH降低，E2水平升高，组内比较差异有统计学意义(P<0.01)；对照组治疗前后比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组各项指标比较，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清LH、FSH、E2水平比较

4 两组患者炎症因子水平比较 两组患者治疗前血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平均降低，组内比较差异有统计学意义(P<0.01)；治疗组各项指标均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 两组患者治疗前后血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平比较(pg/ml)

5 两组患者中医证候疗效比较 疗程结束后，治疗组和对照组总有效率分别为94.55%和76.36%，其中治疗组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者中医证候疗效比较[例(%)]

讨 论

围绝经期糖尿病主要病机特点为肾阴亏虚，肾藏精，主生殖，为先天之本，围绝经期女性冲任渐虚，天癸将竭，精血不足，肾阴亏虚，加之围绝经期女性社会、家庭事务繁杂，致其压力过大，忧思过重，伤及脾胃，脾失健运，津液分布失司，致痰浊内蕴，化热伤阴，加重消渴；故脾虚也是围绝经期糖尿病的重要机制。同时患者消渴日久，耗气伤阴，气虚不能推动血行，致血脉瘀滞，心络不通，久而生瘀，瘀血阻滞心络而发为消渴心病，即围绝经期DCAN。本研究应用中药方剂益肾化瘀汤由茯苓、炒白术、黄芪、桑寄生等17味中药组成，其中黄芪、白术可健脾益气[9]，茯苓、泽泻健脾利水，以达到气行则血行的治疗目的，杜仲、桑寄生、仙茅、仙灵脾、补骨脂、续断可滋阴补肾、填髓益精，鸡血藤、赤芍、当归、丹参、川芎可活血化瘀，制香附和郁金可疏肝理气。全方配伍补中有行，化瘀而不伤正，共奏滋阴补肾、活血化瘀之功，使肾精得补，瘀血得祛，对围绝经期DCAN标本兼治。本研究结果显示治疗后治疗组FPG、2hPG及HbA1c均低于对照组，性激素指标均优于对照组，治疗总有效率高于对照组，提示益肾化瘀汤有利于改善患者激素水平，调节葡萄糖代谢，提高中医证候疗效，使更多的围绝经期DCAN患者获益。

心率变异性反映了心脏自主神经系统的活动状况，是评价心脏迷走神经和交感神经张力平衡、预测不良心血管事件的有效指标[10-11]。其中SDNN表示交感和副交感神经张力之和，反映了自主神经的整体调节能力，rMSSD和PNN可反映迷走神经的张力。而频域指标HF也反映了迷走神经的张力，LF受交感和副交感神经的正负反馈调控，但主要反映交感神经张力；LF/HF比值则体现了交感神经和迷走神经张力的平衡状态[12]。研究表明，炎症反应参与了2型糖尿病的发生和发展，炎症因子通过多个环节破坏胰岛β细胞，进而导致胰岛素分泌下降和胰岛素抵抗，促进糖尿病相关并发症的发生[13]。其中TNF-α可随着抗神经节苷脂抗体含量的升高而增加，并促使后者通过免疫机制损伤外周神经，TNF-α还与胰岛素抵抗相互促进，参与糖尿病大血管病变的进程[14]；IL-6参与机体的炎症反应和免疫调节。IL-1β是参与2型糖尿病胰岛炎症的促炎因子之一，IL-1β含量异常升高可诱导胰岛β细胞凋亡和胰岛素抵抗，促进糖尿病及其并发症的发生和进展[15]。甲钴胺是维生素B12的衍生物，在机体蛋白质、核酸和脂类的代谢中具有重要作用，并对外周神经的损伤具有明显促进作用[16-17]。本研究以甲钴胺治疗做对照，发现治疗组心率变异性时域指标、频域指标改善情况均优于对照组，血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平均低于对照组，提示益肾化瘀汤有利于改善自主神经功能调节能力和迷走神经张力，改善围绝经期DCAN患者交感神经和副交感神经间的平衡状态，其机制可能与降低机体的炎症反应有关。

综上所述，益肾化瘀汤有利于调节性激素和葡萄糖代谢，降低炎症因子水平，改善自主神经功能调节能力和迷走神经张力，使交感神经和副交感神经间不平衡状态趋于平衡，治疗效果较好。本研究纳入病例数较少，有待进一步验证和探讨。